橋式-[5+2]反應(Bridged-[5+2] Reaction) 

     七元環廣泛存在于活性天然産物和藥物分子中（圖1），但其合成在有機合成領域一直都是非常具有挑戰性的課題。這主要是由以下幾個原因所緻：當用傳統的分子内關環策略合成七元環（以及八元和九元環等中環體系）時，反應的活化熵和反應過渡态中存在的跨環張力對反應不利。因此，通過分子内關環策略對七元環進行合成時往往産率低下。烯烴關環複分解反應是一種較為有效地構建七元環的策略，但該反應對反應底物中進行成環的兩種烯烴的構象有較為嚴格的要求，從而也限制了該反應在合成七元環中的應用。金屬催化的環加成反應為七元環的合成提供了解決途徑，這些反應通過氧化加成、不飽和烴的插入、還原消除等步驟可以實現中環體系的構建，同時避免或減少了分子内關環策略中不利的熵效應和跨環張力作用。目前國際與國内有許多傑出的課題組在積極探索研究金屬催化的環加成反應來合成七元環，但成功的例子不多。

圖1.含有七元環骨架的天然産物

早在1995年，Wender課題組就已經報道了乙烯基環丙烷（VCP）與炔烴的分子内[5+2]反應來構建5,7-并環（圖2a）。随後Wender課題組将該反應擴展到分子間的[5+2]反應，并發現烯烴、聯烯均可作為2π組分與乙烯基環丙烷發生[5+2]反應。Trost、Louie、Füstner以及Strand小組進一步發展了該方法學，通過使用其他的金屬催化劑（Ru、Ni、Fe以及Ir）構建了5,7-并環。2015年，張俊良課題組使用乙烯基吖丙啶作為五原子組分，與炔烴發生[5+2]反應合成了azepine骨架（圖2b）。唐維平教授則發現3-酰氧基-1,4-烯炔可以在铑催化下發生重排，這種底物作為一種新的5C組分與烯烴以及炔烴發生[5+2]環加成反應（圖2c）。

圖2.使用過渡金屬催化的[5+2]反應來構建七元環的方法學

     2008年beat365化學學院的餘志祥課題組發展了一種基于順式-2-烯-乙烯基環丙烷（cis-2-ene-VCPs）的分子内[5+2]反應來構建七元碳環（J. Am. Chem. Soc.,2008, 130, 7178，圖2d）。但該方法有一定的局限性，反應的普适性不夠理想，僅有幾種底物報道。最近，該課題組的研究生柳成航将以往順式-2-烯-乙烯基環丙烷底物中作為二碳組分的烯烴換成聯烯，新的底物順式-2-聯烯-乙烯基環丙烷（cis-2-allene-VCPs）在铑催化劑的作用下發生了一種新型的合成七元橋環産物的[5+2]反應（圖3），而不是原來所期望的常規的[5+2]反應。餘志祥課題組稱該反應為橋式-[5+2]反應（Bridged-[5+2] Reaction）。相關論文發表在近期的Angew. Chem. Int. Ed. 雜志上：“Rh(I)-Catalyzed Bridged [5+2] Cycloaddition of cis-Allene-vinylcyclopropanes to Synthesize Bicyclo[4.3.1]decane Skeleton”heng-Hang Liu and Zhi-Xiang Yu,* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8667.

     研究發現橋式-[5+2]反應的底物普适性較好，對于聯烯的末端修飾兩個取代基的底物均能夠以很好的産率得到新型的橋式[5+2]反應的産物。而聯烯的末端若僅有一個或者沒有取代基，反應則難以發生。餘志祥課題組認為在這種情況下铑催化劑會與外側位阻較小的雙鍵配位，從而使反應難以發生。這種“末端甲基效應（terminal methyl effect）”曾被Houk和Wender詳細研究，并在之前很多關于聯烯的研究中也被觀察到。除了NTs橋的底物之外，NNs、NBs、NMs橋的底物也均能發生這種新型的橋式[5+2]反應。在以上的這些反應中，均隻分離得到橋式的[5+2]反應産物。但是當底物的乙烯基環丙烷（VCP）部分存在取代基時，除了橋式的[5+2]反應産物，常規的[5+2]反應産物也能分離得到。

      為了研究該反應的機理以及探讨得到新型橋式[5+2]反應産物的機制，餘志祥課題組進行了DFT計算（圖4）。通過量子化學計算，他們發現如果進行常規的[5+2]反應，在插入的步驟，聯烯部分與乙烯基環丙烷部分存在較大的空間位阻（ΔG^≠= 17.5 kcal/mol）。而改變聯烯的插入方向時，聯烯遠離乙烯基環丙烷部分，反應的空間位阻會變小（ΔG^≠ = 14.3 kcal/mol），從而使反應朝向橋式[5+2]反應的方向進行。

圖 4.橋式- [5+2]和正常[5+2]反應的競争（DFT計算結果）

     總之，這種橋式-[5+2]反應是傳統[5+2]反應研究中的一個突破性進展，為合成含有七元環的橋環化合物提供了一個新思路。