雷曉光課題組揭示抗腫瘤活性天然産物生物作用機制

     天然産物及其衍生物一直以來是創新藥物的主要來源也是生物醫學研究的重要工具分子。目前超過50%的臨床應用藥物都直接或間接來源于天然産物。因此針對具有重要生物功能的天然産物的合成及生物作用機制研究一直是科學界非常關注的方向。但由于天然産物的自然來源有限，且一般都具有複雜結構，導緻其化學合成以及結構改造和修飾的超高難度。此外，由于目前還缺少足夠高效的化學生物學研究手段，對于活性天然産物的生物靶點發現還存在巨大的挑戰。雷曉光課題組一直緻力于活性天然産物的全合成以及後繼化學生物學研究。自2009年開始，他們先後完成了一系列具有重要抗腫瘤，抗炎活性的倍半萜寡聚體類天然産物的集體全合成（Org. Lett. 2010, 12, 4284；J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414; Chem. Sci. 2013, 4, 1163; J. Org. Chem. 2014, 79, 3289）。 
    在前期完成的全合成工作基礎之上，雷曉光課題組進一步開展了對于複雜天然産物Ainsliatrimer A的生物活性和生物作用機制研究。首先，他們通過活性篩選發現Ainsliatrimer A具有很強的抗腫瘤活性，特别是對于黑色素瘤具有很高的選擇性。為了能夠發現其細胞内生物作用靶點，他們利用本課題組開發的一類全新的基于臨亞甲基苯醌和烯基硫醚的點擊化學所實現的生物正交反應 (TQ-Ligation) （J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4996; Highlighted by Chem. & Eng. News 2013, 14, 37），在活細胞内實現了對于該天然産物作用靶點的熒光定位，揭示了其作用位置為細胞核内；在此基礎上，他們利用biotin标記的天然産物作為化學探針發現了其生物作用靶點為peroxisome proliferator activated receptors γ (PPARγ) 過氧化物酶體增殖物活化受體γ; 最後，通過進一步深入的生物學研究，他們證明天然産物Ainsliatrimer A的抗腫瘤作用是通過對PPARγ受體的激活産生的。該工作近日發表于Angew. Chem. Int. Ed. 2014，DOI: 10.1002/anie.201407225, 以上發現首次揭示了抗腫瘤活性天然産物Ainsliatrimer A的生物作用靶點和作用機制，為後繼的針對該生物靶點的信号轉導通路研究和基于天然産物的抗腫瘤創新藥物研發奠定了基礎。
    雷曉光課題組的博士後李超博士以及研究生董婷同學為該論文的共同第一作者，李強同學也對該科研工作做出了重要的貢獻，雷曉光博士為該文章通訊作者。此項研究得到了國家自然科學基金委、國家科技部和北大-清華生命科學聯合中心和北京市政府的資助。