雷曉光團隊與合作者共同開發出促進心髒再生和治療心梗的小分子藥物組合

2022年4月7日，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心雷曉光教授團隊與beat365未來技術學院熊敬維教授以及複旦大學趙世民教授團隊合作在Cell Stem Cell雜志上發表了題為 A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration 的科研論文, 首次報道了5個小分子藥物組合可以有效促進成年大鼠心髒再生，并且證明該藥物組合對心肌梗塞有良好的治療作用。

  心血管疾病是威脅人類健康的頭号殺手，其中急性心梗可導緻心肌細胞大量死亡，而剩餘的心肌再生能力有限，最終導緻心髒纖維化和心力衰竭。目前臨床上治療心衰的方法隻能部分緩解心梗患者的症狀，無法從根本上解決心梗後心肌細胞大量丢失的問題，所以業界對心髒再生醫學寄予厚望。目前心髒再生領域仍存在許多未解決的問題，如尚未找到成年哺乳動物心髒幹細胞，心髒細胞移植效率低且容易引起心律失常，心髒纖維細胞轉分化為心肌細胞效率低等。同時，研究發現斑馬魚和乳鼠的心髒損傷後主要通過誘導心肌細胞增殖實現原位心髒再生，但是成年哺乳動物心肌細胞增殖率非常低，導緻心髒損傷後不能再生。因此，提高成年哺乳動物内源性心肌細胞的增殖對心髒再生至關重要。然而目前已報道的基因、microRNAs（miRNAs）、化學小分子等誘導哺乳動物心肌細胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依賴病毒作為遞送工具等不足，不能滿足臨床轉化需求。

  為了解決心髒再生重大難題，研究人員首先利用雙熒光細胞周期報告系統FUCCI（标記有絲分裂S-G2-M期）和MADM（顯示胞質分裂），以及一套高通量篩選系統，從化學小分子文庫中篩選出13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子。值得一提的是，除MCT1抑制劑外，單個小分子基本不能誘導心肌細胞胞質分裂。因此研究者将單個小分子兩兩組合後驗證其藥效，并結合數學模型預測促增殖效果最佳的小分子組合，進一步通過體内、體外實驗驗證發現由鹽酸去氧腎上腺素（α-adrenergic receptor激動劑）、巴瑞克替尼（JAK抑制劑）、去氫駱駝蓬堿（DRYK抑制劑）、VO-Ohpic trihydrate（PTEN抑制劑）和AZD3965（MCT1抑制劑）組成的小分子組合5SM，可成功誘導成年大、小鼠和人的心肌細胞重新進入細胞周期并且發生胞質分裂。随後研究人員建立大鼠心肌梗塞模型，發現5SM可顯著改善成年大鼠心梗後的心髒功能，減少心髒纖維化面積。最後研究人員結合單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）、ATAC-seq等組學和生物化學等技術，發現5SM誘導靜止期的心肌細胞進入去分化狀态，随後進入增殖狀态；同時，5SM通過激活乳酸信号和mTOR通路，促進心肌細胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉換，最終誘導心肌細胞增殖和分裂（見下圖）。該研究首次在國際上發現促進心髒原位再生的全小分子藥物組合，揭示了心髒再生領域新的細胞和分子機制，為臨床轉化提供了新的候選小分子藥物及新技術。

  beat365熊敬維教授、雷曉光教授以及複旦大學趙世民教授為共同通訊作者。beat365未來技術學院博士研究生杜建勇（已經畢業）和鄭麗霞為文章共同第一作者，中科院遺傳發育所屠強研究員和楊航、同濟大學魏珂教授和馮夢穎、複旦大學楊萬潔、beat365朱小君副研究員、高芃博士、郭富生、梁如琪、白林鹭、王子豪等對本文做出了重要貢獻。該工作得到科技部“發育編程及其代謝調節”重點專項、國家自然科學基金委重點項目、阿斯利康（中國）、北京市卓越青年科學家計劃、北京分子科學國家研究中心、beat365分子醫學南京轉化研究院、北大-清華生命科學聯合中心等多方面科研經費的資助。

原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.009