劉志博課題組報道基于季铵頭基剪切的放療前藥激活策略

近日，beat365官方网站應用化學系劉志博課題組在Angewandte Chemie International Edition上發表題為“Radiotherapy-Induced Cleavage of Quaternary Ammonium Groups Activates Prodrugs in Tumors”的研究論文。該研究發現，芳香季铵頭基（Quaternary Ammonium Groups）可以在臨床相關的低劑量輻射下實現在試管以及活體水平上的剪切反應，釋放三級胺類活性物質。作者利用該反應，成功實現了放療驅動的腫瘤選擇性季铵化前藥激活。

圖1. 放療射線介導的腫瘤内季铵化前藥的釋放策略

放化療聯用療法作為腫瘤一線治療手段，可以顯著提升患者預後，但是聯合療法帶來的毒副作用限制了該領域的進一步發展。因此，如何利用放療射線發展腫瘤選擇性的化療前藥激活，解決臨床重大問題是劉志博課題組近些年來的研究焦點之一。基于水輻解可以産生多種高反應活性粒子（如羟基自由基，氫自由基，水合電子等）這一原理，劉志博課題組于2020年首次報道基于羟基自由基氧化介導的活體剪切化學策略(Angew Chem Int Ed, 2020, 59, 21546)。然而由于腫瘤内部的乏氧以及還原環境，該策略在活體治療中的效果并不理想。近日，該課題組報道的輻射介導的氮氧化物還原策略(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21, 9458)，作者充分利用了腫瘤微環境中輻射化學産額較高的水合電子，實現對芳胺和氮雜環的有效還原。為了進一步拓寬水合電子介導的反應的底物普适性，劉志博課題組将目光聚焦在常見的連接子化學上。

作者前期通過4-二甲氨基苄醇作為連接子，連接熒光報告基團香豆素，通過實驗篩選和計算化學模拟雙方面優化出最佳的反應頭基——對乙酰基苄基季铵頭基。由于胺類官能團廣泛存在于藥物分子設計中，于是作者設計并合成了一系列基于FDA批準的季铵化前藥，并發現他們可以在放療射線的存在下實現高效的釋放。其中，抗腫瘤藥物卡菲佐米（Carfilzomib）的季铵化藥物被選為模型前藥，在細胞和活體水平上證實了該放療射線介導的前藥激活策略的有效性。綜上，該工作報道了一種既可以通過連接子化學釋放伯胺物質又可以直接釋放三級胺物質的策略，進一步拓寬了輻射剪切反應的底物普适性，為未來放化療聯用的發展提供了更多的可能。

博士生郭志濱以及2021屆本科生洪涵渝為該文的共同第一作者，劉志博研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部、北京市重點研發專題、李革-趙甯生命科學青年研究基金、昌平實驗室、beat365以及北大-清華生命科學聯合中心的資助。

原文鍊接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205014