雷曉光課題組與合作者在Nature Chemical Biology發表文章，發現治“癢”新路徑

蘇東坡有言:“忍痛易，忍癢難。”現代科學已經發現，人類感知疼痛和瘙癢都是由特定的神經環路調控，但很多時候，癢是一種比疼痛還要難以忍受的感覺。以往人們用于止癢的藥物，大多是抗組胺類藥物，但還有很多皮膚疾病引發的瘙癢是非組胺依賴的，無法通過這類藥物緩解。

TRPV3是瞬時受體電位香草酸通道（TRP vanilloid，TRPV）家族的6個成員之一。與它同家族的辣椒素受體TRPV1相關研究，曾經斬獲2021年諾貝爾生理學或醫學獎。前期研究發現TRPV3 的功能障礙會導緻多種皮膚病，例如Olmsted綜合征（殘毀性皮膚角化病），特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）相關聯的系統性瘙癢，以及脫發等。Olmsted綜合征是一類罕見的皮膚病，病人可出現嚴重的皮膚角化和脫發，也是迄今為止發現的唯一一種伴有自發瘙癢的人類遺傳病，是研究瘙癢的良好模型。此外AD是皮膚科疾病中病人群體最大的一種慢性炎症性疾病，皮疹會累及身體的大部分部位，伴有劇烈、持續的瘙癢，嚴重影響病人的生活質量。根據WHO數據，全球目前至少有2.5億人受到AD的困擾。然而由于缺乏高親和力和高選擇性的TRPV3小分子抑制劑，TRPV3 作為潛在治療靶點的研究受到了嚴重阻礙。

2022年10月27日，beat365官方网站，北大-清華生命科學聯合中心雷曉光課題組與合作者楊勇/姜道華課題組在《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）雜志在線發表了題為“Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist”的論文。揭示了靶向TRPV3離子通道蛋白小分子抑制劑的作用機制，并證實它具有治療多種膚病瘙癢症狀的潛能。

在該研究中，作者通過高通量藥物篩選包含11萬個化合物的分子庫，最終鑒定出化合物Trpvicin是一種高親和力TRPV3 拮抗劑。令人驚喜的是，Trpvicin對于同家族其他TRPV通道蛋白以及人體内多種其他類型蛋白均無明顯的抑制作用，說明Trpvicin是一種具有高選擇性的TRPV3抑制劑。

随後作者在動物模型上驗證了Trpvicin 的效果，實驗發現Trpvicin能夠有效地緩解小鼠由于皮炎引發的慢性和急性瘙癢；同時利用實驗室建立的脫發動物模型對Trpvicin進行了測試，發現Trpvicin對于TRPV3突變引起的脫發也有很好的治療效果。

為進一步研究清楚Trpvicin發揮作用的機制，作者利用低溫冷凍電鏡技術解析了人源TRPV3-Trpvicin複合物高分辨率電鏡結構，并詳細闡釋了Trpvicin實現亞型選擇性的分子機制等。

綜上所述，該研究探讨了Trpvicin抑制TRPV3的機制，為深入理解 TRPV3突變的緻病機制及相關的藥物開發提供了結構基礎。AD引發的系統性瘙癢一直以來都是未被滿足的臨床需求。該研究為瘙癢相關的藥物開發提供了新的思路。

beat365化學與分子工程學院雷曉光課題組特聘副研究員範俊萍博士、中國醫學科學院皮膚病醫院的胡淩寒博士、雷曉光課題組嶽宗偉博士後、及陽光安津生物醫藥科技有限公司的廖道紅博士為共同第一作者。雷曉光課題組的博士研究生郭富生、柯瀚也為該研究做出了貢獻。beat365雷曉光教授，中國醫學科學院皮膚病醫院楊勇教授和中科院物理所姜道華研究員為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金，國家科技部重點研究發展計劃，北京市“卓越青年科學家計劃”，北京分子科學國家研究中心，北大-清華生命科學聯合中心等多個國家重大科研項目和研究機構的資助。beat365及中科院生物物理所為該研究提供了冷凍電鏡支持。

論文DOI：https://www.nature.com/articles/s41589-022-01166-5