雷曉光課題組利用化學酶法策略實現手性環己烯骨架的高效多樣性合成

多取代的6元環骨架是藥物分子和活性天然産物中常見的結構單元。近年來，對于手性環己烷的合成研究受到學術界和制藥工業界的廣泛關注。狄爾斯-阿爾德反應（Diels-Alder reaction，簡稱D-A反應）即共轭雙烯（二烯體）與取代烯烴（親二烯體）之間發生的[4+2]環加成反應，是合成化學中構建六元環骨架最常用的方法之一，其已經在天然産物全合成中得到了廣泛運用。但傳統的不對稱D-A反應在立體選擇性以及反應模塊性方面存在明顯的不足，這極大的限制了其在藥物合成上的應用。

鑒于酶催化往往具有高效、綠色的特點，近年來對于D-A反應酶的挖掘和工程化改造受到廣泛關注。beat365官方网站雷曉光課題組在此前的工作中，從桑樹中發現了首例催化分子間endo 或exo選擇性D-A反應的酶（MaDAs），并對其催化機理，底物範圍進行了深入研究，為進一步對該家族的酶工程改造奠定了基礎（Gao et al, Nature Chemistry 2020, 12, 620；Gao et al, Nature Catalysis 2021, 4, 1059）。

2022年11月16日，雷曉光課題組以“Diversity-oriented synthesis of cyclohexenes by combining enzymatic intermolecular Diels-Alder reactions and decarboxylative functionalizations”為題，在Chem Catalysis上報道了針對D-A酶MaDA1的蛋白工程改造，并通過将酶催化的D-A反應與金屬催化脫羧官能團化反應巧妙結合，利用生物催化與化學催化相輔相成和優勢互補的特點，實現了環己烯骨架的多樣性導向、精準合成。該研究工作為結構多樣的六元環骨架的合成提供了新的思路，拓展了酶催化的應用範圍（圖1）。

圖1. 化學酶法策略實現手性環己烯骨架的高效多樣性合成

在該研究中，雷曉光課題組beat365“博雅博士後”王進博士為第一作者，雷曉光教授以及雷曉光課題組特聘副研究員高磊博士為共同通訊作者。雷曉光課題組的博士研究生楊軍、郭念昕和丁琪在蛋白表達方面提供了幫助；博士研究生柯瀚、湯汝堯和本科生胡康德龍在底物合成和消旋體産物合成上提供了幫助。該工作得到國家自然科學基金，國家科技部重點研究發展計劃，北京市“卓越青年科學家計劃”，北京分子科學國家研究中心，北大-清華生命科學聯合中心等多個國家重大科研項目和研究機構的資助。雷曉光課題組所開展的化學酶法合成研究工作也得到了瑞士諾華制藥公司的資助。

原文鍊接：Chem Catal., 2022, DOI: 10.1016/j.checat.2022.10.027