雷曉光團隊完成天然産物Fargesone A的首次仿生全合成與生物機制研究

作為核受體家族中的重要一員，法尼酯X受體 FXR（Farnesoid X Receptor） 高豐度表達于肝髒和小腸，對于維持體内的代謝穩态具有重要的調節功能。大量的體内外生物學功能研究已經證實 FXR 是一個有價值的藥理學靶标，所以 FXR自發現以來便成為機體代謝性疾病藥物研發的熱門靶點之一。但目前為止僅有膽酸衍生的奧貝膽酸OCA（Obeticholic acid）作為FXR的激動劑被FDA批準用于原發性膽汁性肝硬化的治療，針對非酒精性脂肪肝的治療處于臨床Ⅲ期階段，但OCA在多個臨床試驗均出現了包括嚴重瘙癢在内的諸多副作用。鑒于FXR重要的生物學功能及具有臨床轉化價值調節劑的不足，開發具有新型化學骨架的FXR調節劑作為藥物先導小分子，以期望衍生出更加安全有效的FXR靶點藥物來滿足目前臨床實際用藥的需求具有重要科學意義。

近日，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心雷曉光教授課題組在美國化學會核心期刊JACS Au雜志在線發表了題為“Biomimetic total synthesis and the biological evaluation of natural product (–)-fargesone A as a novel FXR agonist”的研究論文，發現天然産物Fargesone A是一種新型的FXR核受體小分子激動劑，具有治療肝髒疾病藥理活性，并首次完成了該天然産物的高效、仿生全合成（圖1）。

圖1：天然産物Fargesone A的全合成與生物機制研究

FXR的調節劑能夠有效地調控FXR對輔調節因子的動态性募集和釋放過程，利用這一特點設計了蛋白水平基于微珠的AlphaScreen高通量篩選體系，高效篩選了包含2700個天然産物的分子庫，作者最終鑒定到來源于中藥辛夷的天然産物Fargesone A是一種高親和力的選擇性FXR激動劑，能夠在蛋白和細胞水平高效地激活FXR。

Fargesone A從植物中直接分離的得率極低，為了解決這一問題，作者從商業可得的原料出發以9 步反應完成了Fargesone A及其同家族兩個天然産物的首次不對稱全合成。此路線利用仿生合成策略可以大量合成目标天然産物，解決了後續生物研究的天然産物來源匮乏問題（圖2）。

圖2：Fargesone A的高效、仿生全合成路線

随後作者确認了Fargsone A在小鼠體内的藥代動力學參數，并在膽管結紮（bile duct ligation, BDL）的小鼠動物模型上證實了Fargsone A能夠誘導系列FXR靶基因的表達，且對肝髒炎症及纖維化具有不錯的療效。

綜上所述，作者通過高通量篩選發現了一種新型骨架的FXR天然産物激動劑Fargesone A，通過系列生物學活性測試證實了其作為FXR激動劑具有良好的保肝功效，并發展了其首條高效的不對稱全合成路線。可以預期對Fargesone A進行成藥性的衍生優化創造出具有優化結構的其他衍生物，将有可能為開發治療FXR相關肝病的候選新藥提供一種有效途徑。

文章的共同第一作者為beat365前沿交叉學科研究院/北大-清華生命聯合中心的博士研究生郭富生和beat365化學學院的博士研究生陳恺骐，通訊作者為beat365化學學院、北大-清華生命科學聯合研究中心雷曉光教授。同時雷曉光課題組的博士研究生董浩然、胡大超、高一卉、劉宸玓也在該研究中做出了重要貢獻。泰國Mae Fah Luang University的Surat Laphookhieo 教授對本文提供了合作幫助。該工作得到國家自然科學基金（特别是中泰國際合作項目），北京市“卓越青年科學家計劃”項目，北京分子科學國家研究中心，北大-清華生命科學聯合中心等多個國家重大科研項目和研究機構的支持。

原文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.2c00600