餘志祥課題組發展[4+2]反應并對反應機理進行研究

發展新反應來實現有機分子中廣泛存在的六元環的高效合成，一直以來都是有機化學研究的重要課題之一。其中，最為著名且常用的反應是Diels-Alder反應，這一反應也獲得了1950年諾貝爾化學獎。但不同分子的取代千差萬别，立體化學也不一樣，有機化學家們仍然需要發展新的反應來高效合成不同的六元環結構。

餘志祥課題組的研究方向之一就是發展新型成環反應，為化學家合成各種分子提供合成工具。他們課題組發展了用于六元碳環合成的[5+1]、 [5+1]/[2+2+1]和[3+2+1]反應。其中的[3+2+1]反應采用铑作為催化劑，乙烯基環丙烷作為三碳組分，烯烴或炔烴作為二碳組分，一氧化碳作為一碳組分，可以用來合成不同取代的六元碳環。這一反應已經在galanthamine（J. Org. Chem. 2015, 80, 1952）、gracilamine（J. Org. Chem. 2016, 81, 6757）、α-agarofuran（Org. Lett. 2010, 12, 2528）、clovan-2,9-dione（Org. Lett. 2017, 19, 6040 & Org. Lett. 2022, 24, 5902）、ent-kaurane diterpenoids（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2238，化學院雷曉光課題組成果）等多種天然産物和藥物活性分子的合成中得到應用（圖1）。[3+2+1]反應一個較為遺憾的地方是該反應至今還沒有發展出其不對稱催化版本，一般隻能通過底物的手性基團進行誘導來實現光學活性環加成産物的合成。

圖1. 餘志祥課題組發展的[3+2+1]反應及采用該反應合成的天然産物分子

最近，餘志祥課題組發展了該[3+2+1]的一個全新的版本，即铑催化的[4+2]反應（圖2， J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469）。他們采用乙烯基環丁酮（可以認為是乙烯基環丙烷和一氧化碳的等價物）作為四碳組分，炔烴作為兩碳組分，由一價铑與路易斯酸協同催化來構築5/6并環或6/6并環體系。該[4+2]反應是通過在環丁酮2-位引入乙烯基取代作為導向基誘導铑對環丁酮的碳-碳鍵活化，同時酮羰基可以與路易斯酸配位，進一步活化環丁酮的碳-碳鍵。這一協同催化模式選擇性切斷羰基與季碳中心之間的碳-碳鍵，不僅成功地構建六元環系，還成功拓展到烷基及多種電子效應的芳基上，大部分底物都具有中等到良好的收率，對氰基，酮羰基，酯基及酰胺等官能團具有良好的兼容性。[4+2]反應可以使用手性的環丁酮，并在反應中将底物的手性傳遞到最終産物，從而構建具有橋頭手性季碳中心的雙環産物。該[4+2]反應中的乙烯基也可以進行多取代，這大大拓展了反應的應用範圍。

圖2. 餘志祥課題組發展的[4+2]反應及底物适用範圍（圖片來自JACS）

基于視覺動力學分析和DFT計算（具體細節請參考文章），作者提出了圖3所示的機理。催化活性物種A由反應循環之外的二聚體休眠态解離生成。然後，通過TS-OA發生氧化加成過程，這一步被認為是反應的決速步，随後底物中的炔配位後生成B。經過配位炔的遷移插入、還原消除和催化劑轉移，最終形成環加成産物2。其中ZnCl2（或ZnI2）被認為具有促進C−C的活化和原位生成活性陽離子铑的作用。

圖3. 基于動力學研究和DFT計算所提的反應機理（圖片來自JACS）

該研究工作是在餘志祥教授指導下由課題組的博士研究生張管宇、張攀及李冰文作為共同第一作者完成的，劉康博士和李俊博士在該研究的前期探索中做出了重要貢獻。感謝國家自然科學基金委、北京分子科學國家研究中心的資助和beat365高性能計算平台的支持。

Dual Activation Strategy to AchieveC−C Cleavage of Cyclobutanes: Development andMechanism of Rh and Zn Co-catalyzed [4 + 2] Cycloaddition ofYne-Vinylcyclobutanones.

Guan-Yu Zhang, Pan Zhang, Bing-Wen Li, Kang Liu, Jun Li, and Zhi-Xiang Yu J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469.