王初課題組與蘇曉東課題組合作發展蛋白質金屬結合位點預測新方法

近日，beat365官方网站、北大-清華生命聯合中心、beat365合成與功能生物分子中心王初課題組與beat365生命科學學院、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、beat365生物醫學前沿創新中心蘇曉東課題組合作在Nature Chemical Biology雜志上發表了題為“Co-evolution-based prediction of metal-binding sites in proteomes by machine learning”的研究文章。在該工作中，作者開發了一種名為MetalNet的計算方法，基于機器學習和蛋白質共進化信号分析來預測蛋白質中的金屬結合位點，為研究金屬蛋白質組和金屬生物學提供了新的工具。

金屬離子具有獨特的物理和化學性質，在蛋白質中發揮着穩定結構、物質運輸、催化反應和信号傳導等重要功能。因此，對蛋白質組中金屬結合蛋白以及具體金屬結合位點的鑒定有助于加深人們對蛋白質功能的理解和認識。最近，通過從多序列比對中計算得到殘基之間的共進化信号并結合機器學習，科學家們可以實現對蛋白質結構和蛋白-蛋白相互作用的精準預測。受此啟發，作者探究了共進化信号在蛋白質金屬結合位點上的分布情況，并發展了基于共進化信号和機器學習預測蛋白質組中金屬結合蛋白和金屬結合位點的計算方法。

作者以殘基對的氨基酸類型頻率矩陣作為輸入，将金屬結合的半胱氨酸、組氨酸、天冬氨酸和谷氨酸（“CHED”）共進化殘基對作為正樣本，将非金屬結合的CHED共進化殘基對作為負樣本，用于訓練得到預測效果良好的機器學習模型。鑒于金屬結合位點通常有多個殘基與金屬離子配位，作者将機器學習模型預測的殘基對組裝成殘基網絡，通過基于圖模型的過濾器得到一個相對完整的網絡簇，将預測方法的準确度進一步提升。總的來說，該方法隻需要将多序列比對衍生的共進化信息作為輸入，而不依賴于任何已知的序列或結構基序來進行預測。

作者将該命名為MetalNet的預測方法用于對多個蛋白質組數據集進行預測，在原核物種數據集中預測的潛在金屬結合蛋白接近一半可以被同源蛋白中的結構直接支持或從其他蛋白質數據庫中獲得間接支持。作者還在生化和結構水平上驗證了MetalNet預測得到的幾個此前未被注釋的全新金屬結合蛋白，包括一個來自大腸杆菌的蛋白citX中的鋅結合位點。最後，作者将MetalNet應用于人剪接體蛋白質組的預測，可以準确預測得到目前已經解析的剪接體蛋白結構中報道的所有已知鋅離子結合位點，展示了MetalNet預測真核蛋白金屬結合位點的潛力。

王初教授、蘇曉東教授和王初課題組的劉源副研究員為該論文的共同通訊作者。beat365官方网站2017級博士研究生程瑤、2018屆博士畢業生王浩博、beat365生命科學學院2022屆博士畢業生徐華和王初課題組的劉源副研究員為該論文的共同第一作者。王初課題組的馬斌，陳學敏、曾欣和王相賀等合作者也為該課題做出了貢獻。該工作得到了國家自然科學基金委、北京分子科學國家研究中心等的經費支持。