雷曉光課題組完成vermisporin等天然産物的首次全合成

      細菌的耐藥性問題一直以來都是困擾着全世界的一大健康難題，而開發新型抗生素将在一定程度上幫助人們解決這一問題。上世紀90年代，日本科學家在名為莖點黴屬（Phomasp.）的真菌中分離得到了vermisporin等幾種具有抗菌活性的物質。這些真菌的代謝産物具有優異的抗革蘭氏陽性菌和抗厭氧菌的活性，以vermisporin為例，它對于豬痢疾密螺旋體的最低抑制濃度（MIC）為0.05 μg/mL。 

圖1Vermisporin等天然産物的結構及其逆合成分析

　　Vermisporin等天然産物具有一個四胺酸雜環的結構和比較罕見的順式十氫化萘骨架，如何構建該順式十氫化萘骨架是一大難點。此外，vermisporin、AB4015-A/PF1052、AB4015-L、AB4015-A2還擁有一個面朝分子内側的環氧基團。（圖1）

　　近日，beat365官方网站雷曉光課題組在Angew. Chem. Int. Ed.雜志上報道了vermisporin等天然産物的首次全合成。該工作中運用分子内Diels-Alder反應（IMDA）實現了核心的順式十氫化萘骨架的構建，其他關鍵步驟包括分子内鄰近官能團導向的環氧化反應、氨解-Dieckmann縮合一鍋法合成四胺酸雜環等。（圖1）

　圖2 關鍵中間體醛6的合成路線

　　首先以已報道的光學純的Weinreb酰胺9為原料，通過Julia烯基化、烯基锂試劑進攻，可以得到IMDA反應的前體8。在二甲基氯化鋁的催化下，8經由一個非對映選擇性的IMDA反應得到産物7。該IMDA反應的立體選擇性來自于具有能量優勢的endo-船式過渡态TS-15。随後，利用Wittig反應、鄰硝基苯磺酰肼（NBSH）還原構建出順式十氫化萘環上的第二個甲基。接下來通過差向異構化以及一系列的氧化态和保護基的調整，可以得到醛19。使用Bestmann-Ohira試劑對19進行炔基化，随後通過雙甲基化、矽保護基脫除以及Dess-Martin氧化，可以得到醛6，其絕對構型由單晶x-射線衍射實驗确認。（圖2）

圖3 Vermisporin等天然産物的合成

　　從醛6出發，通過Aldol反應、Dess-Martin氧化反應得到二羰基化合物23，然後利用氨解-Dieckmann縮合一鍋法合成四胺酸雜環，得到AB4015-B。而由于vermisporin等天然産物中的環氧基團是朝向分子内側的，直接使用23或AB4015-B進行環氧化并不能得到目标産物。受醛6的單晶結構的啟發，通過分子内鄰近官能團導向的策略，使用羟溴化反應、PDC氧化反應構建出溴代内酯26，再通過和乙酸甲酯發生Claisen縮合和分子内SN2反應，得到裝載了環氧的二羰基化合物27。最後通過相似的氨解-Dieckmann縮合一鍋法合成四胺酸雜環，完成了對vermisporin、AB4015-A/PF1052、AB4015-L和AB4015-A2的全合成。（圖3）

　　綜上所述，雷曉光課題組基于分子内Diels-Alder反應的策略，實現了vermisporin等天然産物的首次高效全合成。該合成工作将有利于推動基于此結構的新型抗生素的開發。

　　該論文共同第一作者是雷曉光課題組的博士研究生董浩然、胡大超和已畢業的博士研究生洪本科，雷曉光課題組的王進博士也對于該工作做出了重要貢獻。雷曉光教授為該論文的通訊作者。該工作得到國家自然科學基金、北京市卓越青年科學家計劃、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心的資助。

　　論文鍊接：https://doi.org/10.1002/anie.202301872