雷曉光課題組與合作者開發出C–H糖基化新方法

      2023年6月9日，beat365官方网站雷曉光教授課題組與美國斯克利普斯研究所餘金權教授課題組在美國化學會旗艦期刊ACS Central Science上合作發表以“C–H Glycosylation of Native Carboxylic Acids: Discovery of Antidiabetic SGLT-2 Inhibitors”為标題的文章，報道了一種全新的羧基作為天然導向基團的苯乙酸型底物鄰位C–H糖基化的方法，為C-糖苷類活性天然産物、藥物分子的合成提供了新思路。

　　圖1, 代表性的C-糖苷類化合物以及天然産物chrysomycin A, gilvocarcin V和polycarcin V的全合成

　　C-糖苷類結構單元廣泛存在于活性天然産物、藥物分子以及真核細胞蛋白糖基化修飾中，因其化學和代謝穩定性，在藥物分子開發中表現出獨特優勢(圖1a)。因此，如何高效地構建C-糖苷鍵是近年來有機合成方法以及天然産物合成中引起廣泛興趣的研究方向，其區域選擇性以及立體選擇性具有挑戰性。

　　雷曉光課題組多年來持續關注着具有新穎生物活性的天然産物的高效全合成，并以全合成為基礎來解決生物作用機制和天然藥物開發等關鍵問題（Acc. Chem. Res.2020, 53, 2569）。C-芳基糖苷天然産物chrysomycin A對于多種多藥耐藥型結核杆菌都具有良好的抑制活性（MIC="0.4g/mL），引起了合成化學家的廣泛興趣。2020年，雷曉光課題組利用高效的連續C–H官能團化策略，首先快速構建好芳基母核，最後進行C-糖苷鍵的構建，僅通過10步化學轉化就實現了複雜C-糖苷類天然産物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的克級全合成，與前人報道的18-30步的合成路線相比，其合成效率大大提高（圖1b, ACS Cent. Sci.2020, 6, 928）。在探索中他們發現，在後期複雜芳基體系中進行C-糖苷鍵的構建是非常挑戰的。高效、精确的C-糖基化方法仍需被開發出來以滿足活性天然産物衍生物合成以及先導化合物的發現的需求。

　　受到雷曉光課題組利用C–H鍵官能團化反應構造複雜分子的工作（J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 11946）的啟發，結合餘金權課題組羧酸導向C–H官能團化的相關工作（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 11, 2134.），兩個課題組共同提出了羧基作為天然導向基團導向的芳基C–H糖基化的構想。通過理性而充分的條件篩選與優化，他們發現利用糖的烯基硼酯作為合成砌塊，可以在钯催化下高效實現苯乙酸底物鄰位的C-糖基化反應。該方法以底物中存在的羧基作為天然導向基團，回避了額外導向基團的使用，直接實現了C-芳基糖苷化合物的構建，具有優越的步驟經濟性和原子經濟性（圖2）。

　　之後他們利用發展的羧基導向的C−H糖基化反應，考察了芳基底物和糖基底物的适用範圍，成功拓展了包含10 個複雜藥物分子的超過60個底物，充分證明了該方法運用範圍的廣泛性與普适性。他們随後對得到的C-糖基化的産物進行了多樣化的衍生。通過對反應條件的控制，C-芳基糖烯化合物能夠被分别轉化為不同立體構型的C-芳基葡萄糖苷，也能被高效轉化為多種複雜的與天然産物或者藥物分子相關的螺環或并環骨架，進一步揭示了該方法在合成應用中的巨大潛力。

　　通過對衍生化研究中得到的螺環結構進行修飾轉化，他們成功合成了上市藥物托格列淨的類似物，活性測試表明該類似物依然具有明顯的對治療糖尿病關鍵靶點SGLT-2蛋白的抑制活性（IC50 = 436 ± 54 nM）。其總計6步的合成步驟遠短于超過10步的經典路線，為相關小分子庫的合成和靶标化合物的發現提供了新思路。同時，抗炎藥物萘普生的C-糖基化衍生物也被大量合成出來，并發現相較于萘普生分子，C-糖基化的萘普生分子在小鼠的肝髒和腎髒中的富集程度大大增加，在相應器官中的清除速率也有所提高，證明了對藥物分子進行C-糖基化修飾可以使藥物的組織分布和藥代動力學性質發生明顯改變(圖2)。

　　總之，雷曉光課題組與合作者基于羧基原位導向的C−H鍵活化策略，成功開發出一種以苯乙酸為底物的高效的、應用廣泛的鄰位C−H活化糖基化的方法，是對現有C-糖基化方法的有力補充。而後續多樣的衍生化實驗以及相關的生物活性測試證明了其可以作為天然産物以及藥物分子合成的有力工具，為新藥先導物的發現提供了新的物質支撐。

　　圖2，羧酸作為天然導向基團促進的芳基C−H糖基化方法以及相關活性分子的合成

　　在本工作中，雷曉光課題組博士生王三山，陳恺骐為共同第一作者。雷曉光教授和餘金權教授作為通訊作者共同指導了課題的完成。雷曉光課題組博士生郭富生，朱玟能，劉宸旳，董浩然在本課題中做出了重要貢獻。該工作得到國家自然科學基金，國家科技部重點研究發展計劃，北京市“卓越青年科學家計劃”，北京分子科學國家研究中心等多個國家重大科研項目和研究機構的資助。

　　原文鍊接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00201