許言課題組實現基于新型碳氫轉化策略的官能團直接轉位反應

        碳氫鍵的選擇性轉化是合成化學中備受關注的重要科學問題。直接、溫和、高選擇性的碳氫鍵轉化化學可為活性和功能分子的構築提供高效工具，并為關聯領域的研究提供豐富的物質基礎。從原理上看，碳氫鍵轉化化學具有不依賴預官能化底物、理論上可參與反應的位點豐富等優勢，并經過多年探索取得了長足發展。但作為有機合成化學中的聖杯式挑戰，碳氫轉化化學在其理論上極其豐富多樣的反應性和選擇性和目前已實現的反應性和選擇性之間仍存有很大差距。如能引入新型位點選擇性調控機制，突破經典的碳氫鍵轉化機制在選擇性控制上的部分限制，實現在此前反應模式中難以有效觸及的碳氫位點的高效、精準轉化，無論從基礎研究角度，還是從複雜骨架合成、修飾、轉化的應用角度，均具較重要意義。

　　一般而言，碳氫鍵轉化反應通常經曆兩步過程：首先經由碳氫鍵切斷步驟，将底物中的碳氫鍵轉化為活潑中間體（如碳-金屬鍵、碳自由基等），随後發生中間體的後續轉化步驟，得到目标産物。在經典的位點選擇性控制模式下，碳氫轉化反應的位點選擇性主要由碳氫鍵的切斷步驟所控制，即通過生成單一的碳氫切斷中間體，來得到單一的碳氫轉化産物。beat365官方网站許言課題組的研究者認為，如能設法跳出這一經典的選擇性調控範式，通過新催化機制設計，在一些底物類别中将碳氫轉化反應的位點選擇性和碳氫切斷步驟的位點選擇性相剝離，并将其交由碳氫切斷中間體的後續轉化步驟所控制，則有望引入一種新型的碳氫轉化位點選擇性的調控範式，為新穎、高效、高選擇性的碳氫鍵轉化反應的開發帶來新機會。

　　近日，該課題組在Nature發表了題為“Functional Group Translocation of Cyano Groups by Reversible C–H Sampling”的研究論文。在這項研究中，他們提出了一種被稱為可逆碳氫“采樣”策略的新催化模式。如前所述，該模式可将碳氫轉化反應中對位點選擇性的控制在很大程度上轉移到碳氫切斷中間體的後續轉化步驟，而不是碳氫切斷步驟本身。該新模式的關鍵特征包括一系列可逆氫原子轉移配對的構建、一個合适的分子内親自由基體的引入、以及在此基礎上的各反應步驟間的速率調控。其具體實現途徑為：首先在反應體系中利用位點選擇性控制能力較弱的“攫氫型”氫原子轉移催化劑對底物分子中若幹位點的相似碳氫鍵分别進行氫原子攫取，生成一系列碳自由基中間體；同時引入“還氫型”氫原子轉移催化循環，以一定（且可調的）速率淬滅這些碳自由基中間體，将其重新轉化為反應原料；除此之外，這些碳自由基中間體還可以以各自不同的反應速率發生“後續步驟”，即對分子内親自由基體的加成反應。當碳氫鍵的切斷、中間體的“回收”和中間體的後續轉化這三個步驟之間滿足一定的動力學要求的情況下，該碳氫轉化反應的位點選擇性将受到對位點較為敏感的中間體後續轉化步驟（即碳自由基分子内加成步驟）的很大影響。在理想情況下，通過對自由基淬滅速率等的調控，可使得在經由氫原子攫取所得到的一系列中間體中，隻有自由基加成速率最快的位點處的碳自由基中間體才可大量向後轉化，而其餘中間體則被大量淬滅回到反應原料，從而獲得反應整體的高位點選擇性（圖1）。這種可逆的碳氫鍵“循環采樣”的策略可以在無需（或不具備）位點選擇性碳氫鍵切斷步驟的情況下實現高位點選擇性的碳氫轉化反應，為含有多種相似碳氫鍵的底物的選擇性官能化提供了一種新的機理範式。

圖1 |位點選擇性碳氫鍵轉化反應的經典範式與基于可逆碳氫“采樣”策略的新模式的對比

　　作為該課題組圍繞這一新型碳氫轉化策略的首篇工作，許言課題組在這項研究中成功實現了一類重要官能團——氰基——的普适性官能團直接轉位反應。這一新穎轉化除了将官能團移動至分子遠端的一個非活化碳氫位點之外不對反應底物作任何其他改變，代表了一類此前研究較少、具有獨特探索價值的反應類型。反應模式層面，這類官能團轉位反應和常見的官能團轉化反應構成一定互補：後者常常隻改變官能團的類型而不改變官能團的位置；而前者則不改變官能團的類型，隻調整其在分子中所處的位置。這類反應同時具有高原子經濟性（反應前後分子式不變）和氧化還原中性特點，并具有獨特的潛在合成學價值，例如有望1）提供分子骨架快速構建的新策略，2）拓展碳氫官能化可有效觸及的化學空間，3）應用于天然或易得官能化骨架的後期修飾等（圖2）。

圖2 | 不引起分子中其他變化的官能團轉位反應的一般反應式和潛在應用

　　該反應的一般反應式如圖3所示，其催化體系由十聚鎢酸鹽催化劑、大位阻硫酚催化劑以及光照條件等關鍵要素構成。由于碳自由基對氰基的分子内加成以生成五元環中間體為最快，因此該反應在所有例子中均呈現優異的1,4-轉位選擇性。在很多底物中，這一獨特的碳氫選擇性可突破經典的碳氫鍵轉化反應模式中固有的位點選擇性限制，在含有8個相似-CH2-位點的長烷基鍊底物中也能精準實現氰基從1号位向4号位的遷移。該項研究深入探索了鍊狀底物中的氰基轉位反應以及環狀底物中的氰基“跨環”轉位反應，并通過一系列後續研究展示了方法的合成學價值，包括将常規的碳氫鍵氰基化反應與氰基轉位反應串聯使用以獲得新穎的碳氫衍生物、利用氰基轉位反應實現活性分子中間體的簡潔合成、以及在更複雜分子結構中的進一步應用等。這項工作是許言課題組圍繞新型氫原子轉移催化這一研究目标的探索方向之一。目前，課題組正積極圍繞其他類型的官能團轉位反應和可逆碳氫“采樣”策略的其他應用場景展開進一步探索。

圖3 | 基于可逆碳氫“采樣”策略的氰基直接轉位反應：一般反應式、底物範圍和應用展示

　　該工作的共同第一作者為beat365官方网站博士研究生陳墾、曾慶瑞，研究生解龍歡和本科生薛子晟為該工作作出了貢獻，王劍波教授為共同作者，許言研究員為通訊作者。項目得到國家自然科學基金委、北京分子科學國家研究中心以及beat365李革趙甯生命科學青年研究基金的資助與支持。

　　原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06347-3