劉志博課題組在FAP靶向治療核藥物研究上取得系列進展

      靶向放射性核素治療（targeted radionuclide therapy, TRT）作為一類新興的癌症治療策略，近年來受到臨床醫生和制藥工業的廣泛關注。在現有的核藥物靶點中，成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）具有腫瘤特異性高、泛癌種表達等優勢，最有希望結合治療核素實現多種腫瘤的靶向治療。但是，受限于FAP小分子抑制劑（FAP inhibitor, FAPI）體内代謝快、腫瘤滞留時間短等不足，現有的FAP靶向治療核藥物的臨床療效并不理想。

　　beat365官方网站應用化學系劉志博團隊針對FAP靶向核藥物研發中存在的關鍵難題，基于白蛋白結合劑、三氟化硼修飾等平台技術開發了一系列核藥物^1-3。同時，結合²¹³Bi、²¹²Pb等新型自研醫用核素，進行了臨床前安全性和療效的前瞻性研究，近期研究成果如下：

　　1. 研究團隊設計開發了一系列三氟化硼修飾的FAPI，實現FAP靶向小分子的放射性診療轉換，使其具有以下獨特優勢：（1）增加與FAP的相互作用，在保持體内非靶器官快速清除的同時顯著提高腫瘤特異性的攝取和滞留；（2）提供穩定的18F标記位點，可進行快速簡便的¹⁸F标記以指導TRT，尤其是難以被示蹤的α核素治療；（3）改善FAPI的體内藥代動力學，用于低劑量TRT的同時降低副作用。該研究基于劉志博團隊在國内首次報道制備的²¹³Bi⁴，探索了FAP靶向²¹³Bi核素治療。該藥物成功抑制了活體内腫瘤生長，填補了國内²¹³Bi核藥物研究的空白，揭示了短半衰期α核素在核藥物研發中的獨特優勢⁵。

　　2. 抗體具有親和力高、半衰期長、腫瘤攝取高等優點，與較長半衰期的治療類放射性核素（如¹⁷⁷Lu，²²⁵Ac）有較好的匹配。因此，團隊篩選了FAP靶向抗體（PKU525）用于FAP靶向核素治療。人源化PKU525可作為腫瘤特異性放射性核素載體用于FAP靶向核素治療，[⁸⁹Zr]Zr-PKU525的正電子成像（PET）顯示其長達14天的腫瘤滞留時間與高度的特異性。在動物模型上，[¹⁷⁷Lu]Lu-PKU525展現了顯著的腫瘤抑制作用，且毒副作用較低，具有良好的臨床轉化前景⁶。

圖一：PKU525在荷瘤小鼠中的長時間PET成像

　　3. 靶向α核素治療通過核素衰變産生的數MeV高能α粒子實現高效的腫瘤細胞殺傷效果，且其較短的射程将有效減少對周圍健康組織的損傷。²²⁵Ac是一種極具潛力的α治療核素，在一次衰變中發射4個α粒子和2個β粒子。團隊成功構建了穩定、高效的[²²⁵Ac]Ac-PKU525放射性标記體系，在多個腫瘤模型中表現出良好的治療效果和安全性，治療劑量僅為相關β核藥物的千分之一7。

　　近年來，劉志博團隊基于FAP靶向核藥物領域的創新成果，與北京腫瘤醫院、北京協和醫院、醫科院腫瘤醫院、西京醫院、蘭大二院等臨床機構開展了積極的臨床轉化研究，多個藥物分子進入産業開發階段。以上研究獲得國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、beat365、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心、北京自然科學基金、蘇州博銳創合的資助，并得到了beat365分析測試中心等的支持。

　　論文：

　　1. J Nucl Med. 2022;63(6):952-8. doi: 10.2967/jnumed.121.262533.

　　2. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022;49(6):1985-96. doi: 10.1007/s00259-021-05591-x.

　　3. Mol Pharm. 2022;19(9):3429-38. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00579.

　　4. 中華核醫學與分子影像. 2022;42(6):330-4. doi: 10.3760/cma.j.cn321828-20220210-00038.

　　5. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023. doi: 10.1007/s00259-023-06230-3.

　　6. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023. doi: 10.1007/s00259-023-06300-6.

　　7. Chem. Biomed. Imaging. 2023. doi: 10.1021/cbmi.3c00067.