雷曉光團隊與合作者闡明離子通道蛋白TRPV4小分子抑制劑的結構藥理學基礎

　　瞬時感受器電位香草酸受體4（Transient Receptor Potential Vanilloid 4，TRPV4）是瞬時受體電位離子通道家族的成員之一，屬于非選擇性陽離子通道。TRPV4廣泛分布于大腦、心髒、肝髒、肺部、腎髒、胰腺、卵巢、骨組織以及皮膚表面，可以被機械刺激、低滲透壓、溫度等理化刺激激活。TRPV4在調節大腦對系統滲透壓的功能中發揮作用，參與血管功能、肝髒、腸道、腎髒和膀胱功能、皮膚屏障功能、骨骼的生長和結構完整性、關節功能、氣道和肺功能、視網膜和内耳功能，以及疼痛等多個方面。TRPV4基因突變與骨發育不良、早期骨關節炎和神經運動功能障礙等多種遺傳性疾病相關，例如為人熟悉的蘇格蘭折耳貓中發生的TRPV4突變，表現為遺傳性的蘇格蘭折耳貓軟骨發育不良綜合征（Scottish Fold Osteochondrodysplasia，SFOCD）。SFOCD影響前肢遠端、後肢遠端和尾部的形态，導緻軟骨纖維化和關節逐漸受損。

　　   動物研究結果表明，TRPV4 拮抗劑在水腫、疼痛、胃腸道疾病和肺部疾病（如咳嗽、支氣管收縮、肺動脈高壓和急性肺損傷）方面具有治療潛力。因此，開發TRPV4的拮抗劑具有較大的臨床價值。目前有多家國際知名制藥企業如：Bayer, GSK都在積極地針對TRPV4開發小分子候選藥物，并且推進到人體臨床試驗一期、二期。然而截止目前，人們對于TRPV4拮抗機制的分子機制仍然知之甚少。在該研究中，雷曉光團隊解析了人源TRPV4與兩種高親和力拮抗劑複合物的冷凍電子顯微鏡結構，揭示了TRPV4的詳細結合口袋和調節機制。研究發現兩種拮抗劑均與電壓感應樣結構域（VSLD）結合，并穩定通道處于閉合狀态。需要特别指出的是，這兩種拮抗劑使TRPV4明顯從四重對稱過渡到二重對稱，而其中拮抗劑A1的結合使得TRPV4發生了較大的擠壓變形，此現象在其他TRPV家族成員中有報道，但在TRPV4中是首次被發現。并且團隊還發現拮抗劑A2與傳統的VSLD口袋不同，相對于A1，其結合位置明顯靠近蛋白外側，被稱為VSLD的擴展口袋。結合電生理實驗和分子動力學模拟結果，該研究提供了關于小分子拮抗劑調節TRPV4的關鍵機制見解，有助于未來針對TRPV4的創新藥物開發。該工作是雷曉光教授課題組前期發表的同家族離子通道蛋白TRPV3工作之後（Nature Chemical Biology 2023, 19, 81-90），在靶向離子通道蛋白的結構藥理學和新藥開發方向上做出的又一重要科研成果。該工作以“Structural Pharmacology of TRPV4 Antagonists”為題發表在國際期刊 Advanced Science 上(DOI: 10.1002/advs.202401583)。

　　北大-清華生命科學聯合中心、beat365官方网站雷曉光教授、beat365醫學部藥學院黃卓教授以及雷曉光團隊副研究員範俊萍博士是論文的共同通訊作者。beat365官方网站範俊萍博士、beat365醫學部藥學院郭暢博士為該文共同第一作者。陽光安津生物醫藥公司的廖道紅博士、雷曉光課題組博士研究生柯翰、謝文軍、博士後唐毓良，以及日本國立生理科學研究所的富勇真琴（Makoto Tominaga）教授和其課題組的雷晶博士為該研究中做出了重要貢獻。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合研究中心、新基石基金會等項目和單位的資助。相關的分子動力學模拟在beat365高性能計算平台上完成。同時，我們也感謝生物物理所冷凍電鏡平台對該研究提供的冷凍電鏡支持。

　　原文鍊接：http://doi.org/10.1002/advs.202401583