雷曉光課題組與合作者發現誘導細胞免疫反應的新型天然産物佐劑分子

　　2024年6月20日，beat365官方网站雷曉光教授課題組與清華大學免疫學研究所、基礎醫學院曾文文教授課題組合作，在《Advanced Science》雜志發表題為“Picrasidine S Induces cGAS-Mediated Cellular Immune Response as a Novel Vaccine Adjuvant”的研究論文。該文章首次報道植物來源的天然産物Picrasidine S是顯著增強體液免疫和細胞免疫反應的強效佐劑。

　　佐劑是疫苗的關鍵成分，可增強抗原特異性免疫反應。然而，新型疫苗佐劑開發一直是預防醫療創新最慢的方面之一。迄今為止，隻有少數佐劑獲得批準用于人類疫苗。1926年發現的第一種佐劑鋁佐劑是許可産品中應用最廣泛的佐劑。其功效歸因于誘導輔助T細胞2（T_H2）反應，産生高水平抗體。但鋁佐劑很少或不刺激輔助T細胞1（T_H1）或細胞毒性T淋巴細胞（CTL）免疫反應，使其不足以觸發對抵抗細胞内病原體和腫瘤至關重要的細胞免疫應答。因此，臨床上迫切需要能夠有效增強細胞免疫的新型佐劑。

　　受近期發現的I型幹擾素（IFN-I）信号增強T細胞免疫反應的啟發，該研究提出，靶向該途徑可能成為鑒定新型疫苗佐劑的有效策略。通過對6,800個小分子全面篩選，作者發現天然産物Picrasidine S（PS）有效誘導IFN-β。雷曉光課題組前期利用C-H鍵官能團化策略完成了該類天然産物生物堿的高效、集體全合成，為後期的生物學研究提供了物質基礎（Qixuan Wang, Fusheng Guo, Jin Wang, Xiaoguang Lei* “Divergent Total Syntheses of ITHQ-type Bis-β-carboline Alkaloids by Regio-selective Formal Aza-[4+2] Cycloaddition and Late-stage C-H Functionalization” Chem. Sci. 2023, 14, 10353-10359）。為了評估其作為佐劑的效果，研究人員在不同類型抗原免疫及腫瘤模型中做了檢測，并與應用最廣泛的佐劑鋁佐劑做了對比。結果表明，PS作為佐劑能有效增強體液免疫和細胞免疫反應，并且無明顯毒副作用。

　　為了确定PS在體内發揮免疫調節功能是否依賴于IFN-I，作者分别用anti-IFNAR-1抗體和IFNα/β受體敲除（IFNα/βR^−/−）小鼠做了驗證，共同證實IFN-I在PS誘導的免疫反應中有重要功能。進一步研究發現，PS在表達cGAS的細胞中強烈觸發IFN-β，而在cGAS敲除細胞中IFN-β顯著減少。結合cGAS基因敲除（cGAS^−/−）小鼠，作者證實PS通過cGAS-IFN-I信号通路增強T細胞免疫反應，特别是通過增加CD8+中央記憶（TCM）樣細胞介導抗腫瘤免疫應答增強。

　　綜上所述，該研究闡明了天然産物PS作為疫苗佐劑的重要功能及作用機制，為新型疫苗佐劑開發和癌症預防提供了新的候選分子和理論依據。

　　beat365官方网站雷曉光教授和清華大學基礎醫學院免疫所曾文文教授為該論文的共同通訊作者。清華大學基礎醫學院博士後丁曉凡、博士生孫夢雪、beat365官方网站博士後郭富生、清華大學基礎醫學院已畢業博士生錢鑫民為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京市自然科學基金、中國博士後科學基金、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合研究中心、清華大學免疫學研究所、基礎醫學院等項目和單位的支持。

　　原文鍊接：

　　https://doi.org/10.1002/advs.202310108