Nat Biomed Eng｜劉志博團隊與郭子建團隊合作報道放療響應的順鉑類前藥

　　2024年7月19日，beat365劉志博團隊與南京大學郭子建團隊合作在《Nature Biomedical Engineering》上發表題為“Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours”的研究工作。

　　劉志博教授團隊緻力于放射性藥物與放療響應藥物的研究，開發了放療特異性響應的前藥。郭子建教授團隊緻力于生物無機化學的研究，開發了新型含鉑、金、銥等抗癌藥物。研究團隊結合兩個課題組的專長，從臨床問題出發，發展出放療在腫瘤中特異性激活Pt(IV)化療前藥的精準化療技術，為臨床放療與化療聯合使用提供了“1+1>2”的轉化方式。同時，該策略被應用于設計新一代抗體偶聯藥物（ADC）連接子，提出了解決脫靶毒性與耐藥逃逸等問題的新方法。

　　中國每年因癌症而死亡的人數高達250萬，是70歲以下人群的首要死因。在癌症治療時，患者通常需要接受放化療聯合治療，其中放療聯合鉑藥更是一線治療的常用手段。然而，鉑藥的系統毒性，與腫瘤輻射抵抗等因素已成為制約臨床放化療發展的關鍵問題。為解決這一臨床中的實際問題，同時受到金屬離子和配合物可以被高能射線下還原所啟發，研究者提出并驗證了Pt(IV)配合物經X射線還原可以釋放出兩個軸向配體，并形成Pt(II)配合物，且此反應迅速且高效（圖2）。

　　圖2. 金屬離子和金屬配合物可以廣泛被臨床相關劑量的X射線還原。

　　研究團隊利用Pt(IV)前藥被X射線激活釋放Pt(II)抗癌藥的化學性質，設計并研究出低毒性和良好藥代動力學的前藥oxaliPt(IV)-(OAc)₂用于鉑藥适用的癌症治療。OxaliPt(IV)-(OAc)₂聯合X射線治療對腫瘤抑制效果，顯著優于臨床使用的Pt(II)藥物聯合X射線治療，卻沒有增加副作用（圖3）。

　　圖3. 放療激活Pt(IV)前藥釋放Pt(II)抗癌藥物實現了對腫瘤的治療。

　　2023年，中國新增了140條ADC的臨床管線，然而其毒性和耐藥性等嚴峻挑戰依然普遍存在，仍然需要增強ADC的穩定性并提高毒素載荷利用率。研究者基于Pt(IV)配合物在X射線照射下釋放兩個軸向配體的特性，設計了以Pt(IV)為連接子的ADC。研究表明，oxaliPt(IV)-ADC在腫瘤處穩定，并可通過放療激活釋放有效載荷。OxaliPt(IV)-ADC聯合X射線在多種腫瘤模型中有效抑制腫瘤生長，且未表現出明顯副作用（圖4）。

　　圖4. 放療激活以Pt(IV)為連接子的ADC，實現了腫瘤的抑制。

　　該研究立足于臨床問題，采用常見的放療方式，有效解決了廣泛使用的臨床化療藥物——鉑類藥物的毒副作用，并提升了治療效果，實現了減毒增效的臨床目标。傳統Pt(IV)前藥與放療相結合的治療方案在臨床中意義重大，實施難度低，阻力小，具有快速進入臨床應用的潛力。在迅速發展的ADC領域，Pt(IV)連接子作為新一代更精準、更穩定的條件激活連接子，使得Pt(IV)連接子ADC在利用成熟抗體模塊與載荷模塊的同時，能夠瞄準新适應症和差異化靶點。

　　該研究的第一作者是beat365官方网站2021屆博士畢業生傅群峰博士，現在于斯坦福大學進行博士後研究，通訊作者為beat365/北大-清華生命科學聯合中心/昌平實驗室劉志博教授和南京大學郭子建教授。這項工作得到了beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、昌平實驗室、國家自然科學基金、中華人民共和國科學技術部、北京市自然科學基金、江蘇省自然科學基金和南京大學優秀科研項目的資助。高毅勤、肖雲龍為該工作的機理研究提供了重要支持，同時感謝翟茂林、李久強、朱光宇、張俊龍、林堅、劉志偉、陳鵬、李月敏、邵峰等提供的建議、意見與幫助，感謝beat365分析測試中心的支持。