雷曉光團隊在天然藥物的高效化學酶法合成研究中取得重要進展

　　天然産物因其結構的獨特性與多樣性，一直以來都是藥物研發的重要寶庫。雙苄基異喹啉類生物堿作為一種具有多種重要生物活性的植物天然産物，備受關注。在此前的工作中，雷曉光團隊與合作者發現該家族天然産物蝙蝠葛蘇林堿（daurisoline）及其衍生物（Dau-d4）能夠特異性抑制菌源二肽基肽酶4（DPP4），改善糖耐量異常，從而對二型糖尿病具有潛在的治療效果（Science, 2023, 381, eadd5787）。由于該類天然藥物分子從植物中分離提取困難，自然來源有限，因此隻有開發出高效的合成制備方法才能幫助推進後繼的創新藥物開發。

　　2024年9月21日，beat365雷曉光團隊在《Angew. Chem. Int. Ed.》雜志上發表了題為“Concise and Modular Chemoenzymatic Total Synthesis of Bisbenzylisoquinoline Alkaloids”的研究工作，創新性地利用化學酶法策略，高效完成了多種結構多樣的雙苄基異喹啉類生物堿的不對稱合成，為該類天然産物進一步的藥物開發和利用奠定了基礎。

圖1 雙苄基四氫異喹啉生物堿的化學酶法全合成

　　前人對該家族天然産物的合成多依賴于Noyori不對稱氫化反應和輔基幫助的不對稱Pictet–Spengler反應或烷基化反應，以建立C1/C1'的立體化學，這往往需要多個步驟來合成前體。而有機小分子催化的不對稱Pictet–Spengler反應通常需要提前保護氨基。相比之下，酶催化反應因其高選擇性和高效性，已成為構建複雜天然産物和小分子的有力工具，并在與傳統化學方法相結合的化學酶法合成策略中得到了廣泛應用。雷曉光團隊受雙苄基四氫異喹啉生物堿的生源合成路徑啟發，開發了對該家族天然産物的高效化學酶法合成。通過酶催化的Pictet–Spengler反應、串聯酶催化的區域選擇性氧甲基化反應以及多樣的化學官能團化反應，完成了多種苄基四氫異喹啉單體的克級制備，這也是首次将酶催化的Pictet–Spengler反應運用于大規模化學合成中。團隊通過優化分子間Ullmann偶聯反應，大大提高了反應效率，從而完成了五個不同取代、不同連接方式（頭-尾，尾-尾）的線性雙苄基四氫異喹啉生物堿的合成。與此同時，團隊利用仿生苯酚氧化二聚反應，選擇性的合成高位阻的富電子C8-O-C7’芳基醚鍵，随後進行分子内的Suzuki–Miyaura多米諾反應或Ullmann偶聯反應， 首次實現了三種大環雙苄基異喹啉生物堿（包括ent-isogranjine, tetrandrine 和O-methylrepandine）的對映選擇性全合成。該工作以5至7步總計完成了8個結構多樣的雙苄基異喹啉生物堿的化學酶法全合成，其中四個為首次全合成，不但彰顯了化學酶法策略在合成多種雙苄基異喹啉生物堿的巨大潛力，也為該家族天然産物的進一步生物活性研究和藥物開發工作奠定了基礎。

　　該工作的共同第一作者為雷曉光團隊博士後王進博士和趙劍雄博士；新加坡國立大學的訪問學生于振揚，雷曉光團隊的博士研究生王思遠、楊軍以及博士後郭富生博士，高磊特聘副研究員也為該工作做出了貢獻。雷曉光教授為該工作的通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心、新基石基金會、中國博士後基金，beat365博雅博士後等項目或單位的資助。雷曉光團隊所開展的生物催化與化學酶法合成研究工作也得到了瑞士諾華制藥公司的長期資助。

　　文章鍊接： Concise and Modular Chemoenzymatic Total Synthesis of Bisbenzylisoquinoline Alkaloids https://doi.org/10.1002/anie.202414340