近日，beat365化學與分子工程學院陳鵬與林堅團隊合作，在《美國化學會會刊》（Journal of the American Chemical Society）上發表題為 “Copper-triggered bioorthogonal cleavage reactions for reversible protein and cell surface modifications” 的論文， 報道了基于銅催化的新型生物正交斷鍵反應。利用該反應，他們實現了抗體偶聯藥物的可控釋放、細胞表面的可逆修飾、以及蛋白-蛋白相互作用的可逆調控。

利用外源化學手段實現生物大分子的功能調控，一直以來都是化學生物學的重要研究方向之一。陳鵬課題組長期緻力于“活細胞上的化學反應”的開發與應用，提出并發展了“生物正交斷鍵反應（Bioorthogonal cleavage reaction）” 這一新反應類型，突破了在活體内研究蛋白質功能的技術瓶頸，實現了一系列原始創新（Nat. Chem. 2014, 6, 352-61; Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129-37; Nature 2019, 569, 509-13）。

在最新發表的工作中，陳鵬課題組設計并開發出了“雙取代炔丙基/銅試劑”這一新的“生物正交反應對”，将生物正交斷鍵反應從“末端脫籠”拓展至“分子内剪切”，顯示了諸多潛在的應用價值。例如，他們設計了一種“無痕可切割連接臂”，并與林堅團隊合作制備了基于氨基和酚羟基的可控釋放型抗體偶聯藥物（Cleavable ADCs），成功實現了對癌細胞的選擇性殺傷。同時，這一切割技術還可用于對細胞表面蛋白的可逆修飾。最後，他們還将雙取代的炔丙基拓展到了非天然氨基酸體系，通過定向進化和遺傳密碼子擴展技術，将側鍊保護的賴氨酸和酪氨酸成功引入到目标蛋白質當中，實現了細胞表面受體與配體相互作用的精準調控。

該進展将銅介導的生物正交反應從常用的化學偶聯拓展至“化學剪切”，具有重要的應用價值。同時, 該工作首次将炔丙基官能團拓展為無痕可切割連接臂，在蛋白質化學脫籠的基礎上，實現了蛋白質的可控釋放，進一步拓寬了生物正交斷鍵反應的應用範圍，豐富了人們在活細胞内實時、動态調控蛋白質功能的手段。

beat365前沿交叉學科研究院博士研究生汪欣、beat365博士研究生劉衍軍和樊新元副研究員是該論文的并列第一作者；陳鵬教授和林堅副研究員是共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學基金委、科技部、北京分子科學國家研究中心、生物有機與分子工程教育部重點實驗室和北大-清華生命科學聯合中心的資助。

原文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05833