TP53作為最著名的抑癌基因之一，其編碼的p53蛋白控制着一個廣泛而靈活的生物網絡，并承擔着基因組守護者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌症的形成、發展有着至關重要的聯系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用，不論是醫藥企業還是科研界都在積極地開發靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。

  近日，雷曉光課題組在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上發表了題為“Biomimetic synthesis of rhytidenone A and elucidation of mode of action of the cytotoxic rhytidenone F”的研究論文，利用仿生合成策略首次合成了天然産物rhytidenones家族中化學結構最為複雜的rhytidenone A分子，并且運用化學生物學手段進一步闡明了該家族中抗腫瘤活性最強的rhytidenone F的靶點蛋白及生物作用機制。該研究發現：rhytidenone F通過共價作用于蛋白酶體激活因子PA28γ的Cys92位點，從而阻礙了p53蛋白的有效降解，進一步導緻p53蛋白在細胞内積累，最終激活Fas信号通路并引起腫瘤細胞凋亡。該工作揭示了天然産物rhytidenone F作為第一個被發現的PA28γ小分子抑制劑，有望成為靶向p53信号通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子；同時，該分子也可以作為化學探針，幫助進一步研究p53蛋白降解途徑的新的生物機制。 雷曉光課題組目前正在進一步将積極推進該候選藥物分子的轉化醫學研究和臨床前抗腫瘤藥物開發。

圖1. Rhydidenone A的仿生合成與rhydidenone F的抗腫瘤生物學機制。

  雷曉光課題組的博士生嶽宗偉和博士後林曉駿博士為該論文的共同第一作者，雷曉光教授為通訊作者。此外，博士生陳凱骐，泰國籍博士後Ittipon Siridechakorn博士，和泰國朱拉隆功大學Khanitha Pudhom教授也為該工作做出了重要貢獻。該工作主要得到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市卓越青年科學家項目，以及北大清華生命科學聯合研究中心的資助。林曉駿博士得到了beat365博雅博士後計劃的資助。

  原文鍊接：https://doi.org/10.1002/anie.201914257