細胞死亡是最重要和普遍存在的生命現象之一。目前我們所認知的細胞死亡的兩種主要方式是：細胞壞死（necrosis）和細胞凋亡（apoptosis）。長期以來，細胞壞死被認為是不被調控的，然而近些年研究表明某些細胞壞死也是一種程序性的細胞死亡，受到基因嚴格調控。細胞壞死參與很多重要的生理過程中，并與許多人類疾病的發生密切相關，如：腫瘤、急性胰腺炎、缺血性心腦管疾病、以及神經退行性疾病等。因此，深入研究細胞壞死的分子機制和與之相關疾病的治療方法具有重要的科學意義和社會意義。然而，由于許多和細胞死亡相關的調控基因都存在“緻命性”，而且相關信号轉導通路非常複雜，目前經典生物學研究方法遇到了很大瓶頸。因此，開發出通過運用小分子探針，且具有高效、可視、可控、和定量化的化學方法來研究細胞死亡的生物作用機制和調控方法具有重要意義。

  雷曉光課題組在過去的10多年内一直緻力于利用化學生物學方法，特别是利用正向化學遺傳學方法，與生物學家合作，針對程序性細胞死亡開展機理性研究。通過利用不同類型的小分子探針，包括天然産物探針，揭示程序性細胞死亡信号轉導通路中未知的調控蛋白和分子作用機制。同時，該課題組還進一步針對與非正常細胞死亡密切相關的人類重大疾病，如：癌症、炎症等，開展轉化醫學與創新藥物研究。這一系列深入、系統的研究工作幫助發現和闡明了多個全新的生物機制，從而推動了相關研究領域的發展，同時也開發出對于疾病治療具有良好前景的多個候選藥物分子。相關研究工作陸續發表在：Cell 2012, 148, 213−227; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414−1241; Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 84−89; Chem. Sci. 2013, 4, 1163−1167; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4996−4999; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12111−12115; Nat. Commun. 2015, 6, 6522; Cell Chem. Biol. 2016, 23, 257−266; J. Med. Chem. 2017, 60, 972-986; J. Nat. Prod. 2018, 81, 298-306; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4115-4120.

圖1. 利用活性小分子探針闡明程序性細胞死亡生物作用機制

   基于在程序性細胞死亡化學生物學研究領域的系統性研究工作，雷曉光課題組應邀以“Dissecting Programmed Cell Death with Small Molecules”為題在美國化學會的《Accounts of Chemical Research》雜志上發表綜述，詳細總結了該系列研究工作（Acc. Chem. Res. 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00600）。

雷曉光課題組博士生白英傑為此綜述的第一作者，林曉駿博士為第二作者，雷曉光教授為通訊作者。該工作得到國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、北京市“卓越青年科學家計劃”、以及北大-清華生命聯合中心的資助。

原文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.9b00600