活性天然産物在合成化學發展、生物醫學研究與創新藥物發現中一直扮演着重要角色。過去三十年中，接近50%的新上市創新藥物來源于天然産物或其衍生物。天然産物的衍生化對構效關系研究和藥物活性優化至關重要，而直接通過選擇性的官能團化對天然産物進行後期衍生改造無疑是最經濟高效的方法。此外，對于天然産物的後期衍生化也有助于快速、有效地構造出化學探針，幫助開展化學生物學研究，揭示新的生物靶點和作用機制。
近年來，随着有機合成方法學與生物酶催化技術的蓬勃發展，湧現出很多在複雜底物上進行選擇性官能團化的方法。這些方法極大地促進了天然産物“後期多樣化衍生策略” (late-stage diversification)的發展。基于在天然産物後期多樣化衍生方面的出色工作，近期雷曉光課題組在美國化學會旗艦期刊《ACS Central Science》上發表了兩篇背靠背文章，詳細闡述了“後期多樣化衍生策略”在天然産物合成與創新藥物研發中的應用。
在第一篇以“Chrysomycin A Derivatives for the Treatment of Multidrug Resistant Tuberculosis”為标題的研究論文中（DOI：10.1021/acscentsci.0c00122），雷曉光課題組首先利用有效的“連續碳-氫鍵活化策略”（sequential C-H functionalizations）實現了一類結構新穎、獨特的碳-芳基糖苷類天然産物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成（圖一）。整個合成路線簡潔、高效，隻利用了10步化學轉化就實現了三個複雜天然産物分子的“克級”全合成，比起之前其他課題組所報道的合成路線（18-30步），在合成效率上有了非常大的提高。
圖一：天然産物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成
在全合成基礎之上，雷曉光課題組進一步利用“後期多樣化衍生策略”，對天然産物進行了大量的結構優化、改造。利用多種不同的直接官能團化合成方法，包括美國Scripps研究所餘金權教授課題組所開發出的“間位選擇性碳-氫鍵活化策略”（Wang, P. et al，J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9269），成功地制備了33個結構新穎的天然産物衍生物（圖二）。通過進一步與華東理工大學的張立新教授課題組合作，研究者發現該類天然産物及其衍生物具有很好的抗結核杆菌的活性。
圖二：利用天然産物“後期多樣化衍生策略”制備多個天然産物衍生物
肺結核病已經成為目前全球每年緻死人數排名第一的傳染性疾病，每年會導緻大約1000萬人的新增感染病例以及180萬人的死亡病例。此外，多藥耐藥性和極端耐藥性結核杆菌的出現，為結核病的治療帶來了更加嚴峻的挑戰。在過去的40年中，隻有兩個治療多藥耐藥性結核病的創新藥物被開發出來。但是，考慮到臨床試驗的高消耗率，開發更為有效、且具有新的生物作用機制的抗結核藥物，以克服目前廣泛産生的耐藥性是全球的迫切需求。
在此研究中，雷曉光課題組與合作者發現天然産物chrysomycin A （1）對于野生型和多個臨床分離的多藥耐藥結核杆菌細胞株都具有良好的抑制活性（MIC=0.4 g/mL）。進一步對新合成的、結構新穎的天然産物衍生物的活性測試發現，衍生物(+)-64的活性比起原始天然産物有5倍的提高（MIC=0.08 g/mL）。令人興奮的是，該類天然産物和衍生物在不同細胞株上都沒有展示出明顯的耐藥性，暗示着這類天然産物很有可能是具有全新的生物作用機制（圖三）。目前，雷曉光課題組正在進一步開展後繼的化學生物學研究，希望可以發現該類天然産物的生物靶點并詳細闡明抗菌的分子機制。同時，雷曉光課題組也在積極地推進基于該類天然産物的後期創新藥物開發。
圖三：發現多個抗耐藥結核杆菌的候選藥物分子
在該文章中，雷曉光課題組博士生吳凡和已經畢業的張靜博士，以及中科院微生物所的宋福行研究員為文章共同第一作者，雷曉光教授為通訊作者。此外，華東理工大學的張立新教授科研團隊，美國Scripps研究所的餘金權教授，以及雷曉光課題組博士生王三山也為該工作做出了重要貢獻。該工作主要得到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市卓越青年科學家項目，以及北大清華生命科學聯合研究中心的資助。
在第二篇以“Late-Stage Diversification of Natural Products”為标題的展望型綜述（Outlook）中（DOI：10.1021/acscentsci.9b00916），雷曉光課題組應邀撰寫文章，詳細總結了天然産物後期多樣化衍生的發展曆史并同時展望了未來的應用前景。該綜述強調該策略在合成方法學的發展、藥物先導化合物的優化、生物靶标的鑒定、蛋白-蛋白相互作用的調控、以及天然産物生物合成途徑探索等方面的重要作用。文章同時指出天然産物後期多樣化衍生策略的廣泛應用仍然受制于目前合成方法在選擇性等方面所存在的問題，仍需要進一步的發展高選擇性的化學方法和催化劑，其中選擇性C-H鍵活化方法、光催化方法、以及生物催化方法 (biocatalysis) 在這一領域具有巨大的發展前景（圖四）。為了充分挖掘天然産物後期多樣化衍生的應用價值，各個領域需加強合作。随着化學方法的豐富，天然産物後期多樣化衍生的新機遇和新應用也将不斷湧現。
圖四：不同合成方法在天然産物後期多樣化衍生中的應用
在該綜述文章中，雷曉光課題組畢業博士生洪本科博士為文章第一作者，雷曉光教授為通訊作者。beat365化學院羅佗平教授在文章撰寫過程中給予了重要幫助。該工作也得到國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、北京市卓越青年科學家項目、以及北大-清華生命聯合中心的資助。
以上兩篇文章将在2020年5月出版的《ACS Central Science》期刊上作為封面文章一起發表。
文章鍊接：
1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.0c00122
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00916
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