腦卒中，又稱“中風”，是一種高發病率、死亡率和緻殘率的急性腦血管疾病，成為當今危害生命健康的主要疾病之一。研究表明，缺血性腦卒中後會大量産生的活性氧物種(Reactive Oxygen Species, ROS)，引起神經元氧化應激受損，産生炎性反應、細胞凋亡和組織損傷。長期以來，清除ROS被視作治療缺血性腦卒中的關鍵，但是往往伴随有害的副反應（如Fenton反應産生高活性的羟基自由基·OH），帶來對腦組織的二次傷害。因此，發展腦卒中分子藥物不僅需要高效的清除ROS能力，更要避免産生有害物質的副反應。

beat365官方网站張俊龍課題組與高松課題組、北京大學第一醫院康磊課題組和美國德州大學奧斯汀分校的Jonathan Sessler課題組合作，發揮各自在金屬仿酶、分子磁學、動物模型及藥學等多個領域的優勢，首次報道利用“協同”策略構築金屬仿酶小分子治療缺血性腦卒中，相關成果在《美國化學會志》（Yingying Ning，Yan Huo，Haozong Xue，Yujing Du，Yuhang Yao，Adam C. Sedgwick，Hengyu Lin，Cuicui Li，Shang-Da Jiang，Bing-Wu Wang，Song Gao，Lei Kang*，Jonathan L. Sessler* and Jun-Long Zhang*，J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10219–10227.）上發表，研究論文的标題為“Tri-Manganese(III) Salen-Based Cryptands: A Metal Cooperative Antioxidant Strategy that Overcomes Ischemic Stroke Damage In Vivo”。

圖一、研究策略

在長期模拟天然多核金屬酶結構的基礎上(Adv. Synth. Catal., 2012, 354, 1529; Dalton Trans., 2013, 42, 5390; Chin. Chem. Lett., 2015, 26, 937；Inorganics., 2018, 6, 20)，張俊龍課題組積極探尋金屬仿酶小分子的生物醫學應用。他們發現在具有C3-對稱性的分立式三核錳化合物中，過氧化氫(H2O2) 體外分解速率相對于單核化合物大大提高（6-7倍），同時産生羟基自由基的副反應（Fenton反應）幾乎被完全抑制。他們與高松課題組合作進行了中間體（自由基和順磁物種）的捕捉和表征，提出金屬-金屬的協同作用加快過氧化氫分解（均裂）的機理。如圖一所示，中間體Mn=O的空間結構可能協助過氧化氫的質子吸收（proton absorb），形成無害的氧氣分子。

a)                                                  b)

圖二、a)催化過氧化氫分解的相關産物、中間體的表征及b)推測的協同機理。

為了進一步驗證協同作用在金屬藥物設計中的應用，他們與北京大學第一醫院康磊課題組和美國德州大學奧斯汀分校的Jonathan Sessler課題組合作，模拟臨床動脈阻塞引起的腦缺血。在大鼠腦缺血再灌注模型（MACAO）中，錳單核和三核化合物實現對腦組織的抗氧化保護，給藥後行為障礙（追尾現象）明顯改善，腦組織受損體積顯著減小。通過神經行為學評分、FDG腦顯像、病理切片染色（TTC，HE，TUNEL，IHC）等手段評價了化合物的治療效果，表明三核化合物給藥後的治療效果相對單核化合物顯著增加。另外，由于錳化合物也被廣泛研究作為造影劑應用于核磁共振成像，這為“影像介導治療”提供了可能。免疫組化結果顯示，三核錳化合物治療後缺血皮質中caspase-3 和Bax的水平顯著降低，表現出神經保護作用。

圖三. a）大鼠MACAO模型的手術示意圖；b）顱内注射三核化合物後不同時間點的腦磁共振成像圖；c）手術對照組與三核化合物治療組的FDG腦顯像結果；d）健康對照組、手術對照組、DMSO組、三核或單核化合物治療組的TTC染色結果，其中白色區域為缺血受損區域；e）手術對照組、DMSO組、三核或單核化合物治療組的腦組織受損體積。

該研究工作為金屬仿酶化學（Biomimetic Inorganic Chemistry）提供研究新範式，發掘金屬仿酶小分子在疾病的治療和診斷中的潛在用途，也為金屬藥物的設計提供了新思路。甯瑩瑩博士為該論文的第一作者。張俊龍、康磊和Jonathan Sessler教授為共同通訊作者。合作者還包括高松院士、王炳武和蔣尚達等老師。近期，ChemistryViews.org網站以“Manganese Complex Protects against H2O2-Induced Stroke Damage”為題推介該工作。https://www.chemistryviews.org/details/news/11243277/Manganese_Complex_Protects_against_H2O2-Induced_Stroke_Damage.html。該研究得到了國家自然科學基金委員會、科技部以及北京分子科學國家研究中心的經費支持。

原文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03805