蛋白質-高分子偶聯物是潛在的長循環蛋白質藥物。傳統的用于蛋白偶聯的高分子如PEG雖然取得了可觀的臨床成功，但是因其不可降解以及缺乏可修飾官能團等性質嚴重限制了其廣泛應用。而聚氨基酸（也稱聚多肽，PAA）具備可降解、生物相容性好、含有豐富的側鍊官能團等特點，成為一類潛在的PEG替代物用于蛋白藥物的修飾。

另一方面，位點特異的偶聯與不同拓撲結構的構建都有可能為蛋白質-高分子偶聯物帶來新的性質與優點，進一步優化其物理化學性質與藥物活性。比如，頭-尾相接的環形偶聯物能極大程度地提高偶聯物的熱穩定性。然而，由于缺乏有效的方法在聚合物中精确引入多種不同的生物正交官能團，導緻構建帶精細拓撲結構的蛋白質-高分子偶聯物過程複雜而低效，該領域的發展一直受到很大的限制。

最近，呂華課題組在蛋白質-聚氨基酸拓撲偶聯物的簡潔合成方面進行了初探。他們開發了一種方法能夠在聚氨基酸鍊增長的過程中原位引入可修飾活性基團，得到兩端分别含有不同生物正交官能團的異遙爪聚合物（heterotelechelic polymer），從而極大地簡化了後續的蛋白質-高分子偶聯步驟，得到了一批位點特異、且具有不同拓撲結構的綠色熒光蛋白-聚氨基酸偶聯物，包括環狀的偶聯物（圖 1）。

該課題組随後用此方法制備了一系列不同拓撲結構的幹擾素α（interferon-α）與聚氨基酸的偶聯物。幹擾素α是一種抗病毒和抗腫瘤的蛋白質藥物，然而其臨床表現受到了穩定性差、體内循環時間過短等缺陷的制約。而此項研究表明，通過對幹擾素α進行聚氨基酸的修飾，可以極大地提高其體外的酶穩定性。其中頭尾相接的環狀偶聯物可以顯著地提高幹擾素的熱穩定性（圖 1）。以上結果在發展制備蛋白質-高分子偶聯物的化學方法的同時，也顯示了其在長循環蛋白藥物方面的巨大潛力。目前呂華課題組已對該合成方法和幹擾素-聚氨基酸偶聯物分别申請了專利保護。

圖1：一種合成多種拓撲結構的蛋白質-聚氨基酸偶聯物的簡潔方法；該方法制備的偶聯物顯示出良好的酶穩定性與熱穩定性。

該工作于8月5号在ACS網站在線刊登（J. Am. Chem. Soc. 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05413）。呂華課題組博士研究生侯穎欽和袁勁松為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家自然科學基金(21474004和21434008)、科技部青年863項目（2015AA020941）、beat365軟物質中心的支持。