beat365化學學院雷曉光課題組在 Angew. Chem. Int. Ed. 雜志上發表了題為“Exploring the binding proteins of glycolipids with bifunctional chemical probes”的文章，通過發展和利用新型雙功能分子探針揭示了糖脂單半乳糖甘油二酯（MGDG）的抗炎作用機制。
非遺傳編譯的生物分子，如糖類、脂質等，在生命活動中起着重要的作用，除了作為細胞結構的重要組成成分外，還發揮着重要的信号調控作用，但對其調控機制的研究一直是該領域的難點。雷曉光實驗室一直緻力于内源性脂類、糖脂類分子的生物功能研究；為了更好地揭示脂類分子的生物功能及其作用機制，他們近期發展了一類新穎的探針設計策略。該方法的主要特點是在需要研究的脂類分子中引入含有光親和基團和端炔基團的雙功能非天然脂肪酸，其中光親和基團diazirine經紫外光照射可以使脂類分子和相互作用的蛋白發生共價相互作用，而端炔基團可以通過點擊化學反應對靶蛋白進行熒光定位和純化鑒定。他們以糖脂MGDG為例對該方法的可行性進行了探索。
MGDG是一種重要的糖脂，研究發現MGDG具有很好的抗炎活性。此前有報道稱，MGDG可以通過抑制P38的磷酸化而産生抗炎活性，但是對于MGDG的直接作用靶點并沒有明确的報道。為了研究MGDG的抗炎作用機制，揭示其靶蛋白，雷曉光實驗室将上述雙功能脂肪酸引入到了MGDG的不同位置。活性測試顯示在MGDG的sn-2脂肪鍊上的修飾對其活性影響很小。研究人員進一步地用此活性光親和探針結合化學生物學的研究手段，發現了MGDG是通過拮抗TLR4産生抗炎活性。計算機模拟顯示MGDG通過與已知的TLR4/MD-2拮抗劑Eritoran以類似的結合模式産生抗炎活性。通過與Eritoran的競争結合實驗，他們證明了MGDG确實是通過相同的結合模式産生拮抗作用。而與Eritoran不同的是，基于計算機模拟，MGDG可以與TLR4的F440, F463, L444, K388和Q436産生疏水相互作用。進一步地生化研究顯示TLR4的F440和F463對于MGDG和TLR4的結合起着至關重要的作用。此前也有報道稱TLR4的F440和F463在LPS誘導炎症過程中起着非常重要的作用。由此他們推斷，除了與Eritoran有着相同的結合模式以外，MGDG在治療膿毒症等炎症性疾病方面可能有着很好的治療前景。
該工作證明此類新型雙功能探針設計策略具有一定的普适性，通過在不同的糖脂及其他含有脂肪酸的脂類分子中引入這種雙功能脂肪酸，可以廣泛地應用于其靶點發現及生物作用機制研究。
雷曉光實驗室博士研究生劉曉輝與董婷為該論文的共同第一作者，北生所黃牛實驗室為該工作的計算模拟實驗提供了幫助。該工作得到了國家自然科學基金、科技部、和北大-清華生命科學聯合中心的資助。
原文鍊接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608827/epdf
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