2019年底爆發的新型冠狀病毒肺炎在短短的幾個月内迅速演變成全球性的突發公共衛生事件，時至今日全球新冠疫情的形勢依舊嚴峻。雖然國内外已有多種新冠疫苗獲批上市，其生産量想要滿足全民接種仍需更多的時間，并且疫苗隻能起到預防作用而無法達到治療效果。抗新冠病毒藥物的研發仍是臨床治療和疫情控制的迫切需求，尤其是開發具有廣譜抗病毒能力的特效藥物。在引起新冠肺炎的SARS-CoV-2的病毒蛋白中，3CL蛋白酶是負責病毒多蛋白加工的主要蛋白酶，在冠狀病毒中高度保守，是開發廣譜抗冠狀病毒藥物的關鍵靶标。

beat365官方网站、定量生物學中心、beat365-清華大學生命科學聯合中心來魯華團隊聯合中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所譚文傑團隊發現Nrf2激活劑甲基巴多索隆和巴多索隆可以抑制新型冠狀病毒複制及3CL蛋白酶活性。他們發現甲基巴多索隆和巴多索隆與3CL蛋白酶共價結合，抑制新型冠狀病毒在Vero細胞中的複制，其EC50分别為0.29μM和0.43μM。這兩種化合物同樣可以抑制新型冠狀病毒在人Calu-3細胞中的複制，其EC50值分别為0.20μM和0.42μM。感染後48小時用免疫熒光觀察病毒核蛋白的表達也證實了藥物的有效性。

巴多索隆和甲基巴多索隆是齊墩果酸衍生的半合成三萜類化合物，可以激活Nrf2并抑制NF-κB通路。目前，美國食品和藥物管理局已經受理了甲基巴多索隆的新藥申請，用于治療由亞伯氏綜合征（又稱遺傳性腎炎）造成的慢性腎病（CKD）。在低于最大耐受劑量下，通過靜脈輸注的巴多索隆穩态血漿濃度超過1μM，遠高于其對新型冠狀病毒抑制的EC50值。據報道，新冠肺炎患者的肺組織中的Nrf2途徑受到抑制，病毒感染幹擾了Nrf2下遊基因的表達。因此，Nrf2激活劑巴多索隆和甲基巴多索隆可通過多種機制發揮抗病毒作用，包括抑制病毒複制、促進炎症消退、提供穩健的細胞保護和促進組織修複等，具有良好的臨床應用價值。

相關工作近日發表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上（Sun Q, et al. “Bardoxolone and bardoxolone methyl, two Nrf2 activators in clinical trials, inhibit SARS-CoV-2 replication and its 3C-like protease”，DOI: 10.1038/s41392-021-00628-x）。beat365化學與分子工程學院孫琦博士、梁浩博士、劉紅博博士和中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所葉飛博士為共同第一作者，beat365定量生物學中心李春梅博士、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所陸柔劍博士，黃保英博士，趙莉博士對于該工作的完成做出了重要貢獻。文章的通訊作者為來魯華教授和譚文傑教授。該研究受到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金會、中央高校基本科研業務費和北京分子科學國家研究中心的資助。

原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00628-x