作為化學合成的重要部分，催化反應在醫藥生産以及石油化工領域都有着廣泛的應用。對催化反應産率的提升或是新反應的開發都需要對其本征機理的明确解析。然而，對有機和有機金屬催化過程的機理研究面臨衆多挑戰，如衆多活性的反應中間體的分離、錯綜複雜的物種轉化關系解析以及物種相互作用的微觀動力學分析等。盡管用于機理研究的常規宏觀技術通過對中間體檢測以及唯相反應動力學分析已幫助化學家構建催化反應機制的基礎，但不可避免的受到系綜平均的影響。我們需要新技術從底部空間來更深入地解析催化反應的本征機制。
最近，beat365官方网站郭雪峰課題組、beat365材料學院莫凡洋課題組、加利福尼亞大學洛杉矶分校Kendall N. Houk課題組以及中國科學技術大學朱文光課題組合作發展了一種基于單分子器件平台實現對催化反應精準監測的新技術，以金屬有機催化——Suzuki-Miyaura偶聯、有機小分子催化——安息香縮合為例，發展了對物種檢測的單分子電學譜，實現了反應路徑的直接監測以及微觀動力學的定性定量分析（圖1）。
圖1. 單分子钯催化和氮雜環卡賓催化器件的結構示意圖
beat365官方网站郭雪峰課題組長期緻力于單分子反應動力學機理的研究，與合作者一起揭示被系綜平均掩蓋的新機理和新現象。他們利用單分子器件觀察到了單分子的立體電子效應（Nano Lett. 2017, 17, 856）、光緻異構化反應（Science 2016, 352, 1443；Nat. Commun. 2019, 10, 1450）、親核取代反應（Nano Lett. 2018, 18, 4156）、親核加成反應（Sci. Adv. 2018, 4, eaar2177）、Diels-Alder反應（Sci. Adv. 2021, 7, eabf0689）以及超分子弱相互作用（Sci. Adv. 2016, 2, e1601113；Nat. Commun. 2018, 9, 807；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22554；Sci. Adv. 2021,7, eabe4365），驗證了該平台的可靠性。他們也在綜述（Nat. Rev. Phys. 2019, 1, 211；Acc. Chem. Res. 2020, 53, 159）中展示了基于單分子器件的平台在單分子反應動力學和單分子生物物理等基礎研究方面的廣闊應用前景。
最近，他們進一步與合作者利用分子工程學原理，制備以催化劑為功能中心的單分子器件，以監測催化循環中的活性中間體（圖2）。他們設計合成了分别以钯催化劑、氮雜環卡賓（NHC）為功能中心的共轭分子，并在末端修飾上疊氮基團，通過酰胺鍵将其連接在帶有羧基官能團的石墨烯點電極之間，構建了穩定的單分子器件。通過自主研發的超高時空分辨率光電一體化檢測系統，以電學與光學雙模式的方法對單分子器件進行聯合表征，提供了單分子器件成功構建的直接實驗證據。由于電學監測有更高的時間分辨率，能夠揭示電導與分子結構之間密切的構效關系，因此在催化反應進行的過程中通過實時、快速檢測催化功能中心的電導變化，可以實現催化劑在化學反應中結構變化以及所經過的反應路徑的可視化。
圖2. 單分子催化反應電學監測的研究策略
對于單分子钯催化劑，他們研究了由其催化的Suzuki-Miyaura偶聯反應。該催化反應在生物醫藥合成中有着廣泛的應用，并在2010年被授予諾貝爾化學獎。而其轉金屬化的機理仍不明确，至今存在着對于兩種路徑的争議（圖3左）。在單分子钯催化器件中加入了反應底物後，他們監測到了呈周期性的電導信号轉變，即催化循環。根據對照實驗、非彈性電子隧穿譜、中間體控制實驗以及理論模拟對所監測到的電導态進行了嚴謹歸屬（圖3右）。
圖3. Suzuki-Miyaura偶聯的兩種可能路徑與單分子電學監測結果
他們直接觀測到了催化循環中由配體交換物種Pd(OR)(Ar)向預轉金屬化四元環中間體的轉變和轉金屬前後的活潑中間體。這種對反應路徑的直接監測指明：Suzuki-Miyaura反應中，氧化加成後經過配體交換的轉金屬化路徑是占優的。這一結論也被控制實驗和理論模拟進一步證實。這一工作完成了一直以來人們對該反應路徑的區分挑戰。該工作于9月2日以“Unveiling the Full Reaction Path of the Suzuki-Miyaura Cross-Coupling in a Single Molecule Junction”為題在線發表在Nature Nanotechnology雜志上（Nat. Nanotechnol. 2021, DOI: 10.1038/s41565-021-00959-4），并同時得到Nature Nanotechnology同期的長篇亮點報道。
除了金屬有機催化，有機小分子催化也處于黃金時期，同樣有着廣泛的應用。安息香縮合反應途徑伴随着極性翻轉的兩步親核加成，同時多種底物會存在複雜的交叉縮合，為宏觀機理研究增加了很多難度。他們與合作者制備了以NHC為功能中心的單分子催化器件以研究安息香縮合反應。首先确定了NHC的電導，之後通過單一底物的分别加入後的偶聯确定了第一步加成後的電導，最後利用單分子電學平台特有的對時序分析和路徑可視化的特點，完成了對交叉縮合中多種第二部加成的中間體的歸屬，實現了對反應過程的精準監測（圖4）。這一對單分子電學監測物種歸屬的電學譜方法具有普适性，将對更為複雜的化學反應、生物曆程的研究具有重大意義，提供了一種可靠的譜學方法。
圖4. 交叉安息香縮合的單分子電學譜
此外，在安息香縮合信号中，他們僅在低濃度範圍發現了反應的成簇現象，并根據對信号的自相關分析進一步論證，并根據對照實驗，發現底物與催化劑存在非共價鍵的相互作用，并導緻了這一奇特的微觀動力學。該工作于6月18日以“Single-molecule electrical spectroscopy of organocatalysis”為題在線發表在Matter雜志上（Matter 2021, 4, 28472885），并同時得到Chem的長篇亮點報道。
系綜機理實驗對催化循環的勾勒在于呈現其中一些節點信息（即中間體的捕獲和表征），将催化循環拆分成幾個獨立的步驟進行研究，因此是靜态的和部分的。之後再拼接，得到催化循環的完整圖像。而單分子電學平台是動态地研究單個催化劑分子進行真實的、現場發生的催化循環，将催化循環的點（中間體），線（轉化關系）和面（路徑）作為一個整體一次全面呈現，具有單分子和單個事件的分辨率。對單分子在時間軸上發生的重複性化學反應行為進行統計，得到了豐富的本征動力學信息。這種實時監測催化反應的電學平台為解釋催化反應的機理提供了新思路和新方法，為揭示新的反應過程、指導宏觀有機合成提供了無限可能。
上述兩個工作的器件表征和分子合成由郭雪峰課題組的楊晨和莫凡洋課題組的張雷完成。Kendall N. Houk課題組的盧晨曦與朱文光課題組的李慧平分别完成了理論計算。郭雪峰教授、莫凡洋教授、Kendall N. Houk教授與朱文光教授分别為共同通訊作者。研究得到了國家自然科學基金委、科技部和北京分子科學國家研究中心的聯合資助。
原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00959-4
亮點鍊接：https://doi.org/10.1038/s41565-021-00948-7
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