天然産物及其衍生物一直以來是創新藥物的主要源泉，也是生物醫學研究的重要工具分子。目前超過50%的臨床應用藥物都直接或間接來源于天然産物。因此針對具有重要生物功能的天然産物的合成及生物作用機制研究具有重要的意義。
(+)-Ainsliadimer A是從我國傳統中草藥大頭兔耳風中分離出來的一個具有非常複雜且獨特新穎結構的倍半萜内酯二聚體。同時，它還具有重要的抗炎和抗腫瘤活性，但是其生物作用靶點和分子作用機制并不清楚。我院化學生物學系雷曉光課題組一直緻力于活性天然産物的全合成以及後繼化學生物學研究。他們成功地完成了Ainsliadimer A 和相關類型天然産物的首次不對稱全合成（Org. Lett.2010, 12, 4284-4287；J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414-12417）。在此工作的基礎上，該課題組進一步開展了對于複雜天然産物Ainsliadimer A的探針化與化學生物學研究。首先通過生物活性篩選，發現該天然産物具有高效、特異性地抑制炎症反應和促進腫瘤細胞凋亡的活性。随後，通過化學合成高效制備了天然産物分子探針并利用化學遺傳學手段首次揭示出該天然産物的生物作用靶點為IKK蛋白，并且通過生化和質譜手段，确定了天然産物與其靶蛋白的結合位點是46位半胱氨酸。進而結合深入地生物學研究詳細闡明了Ainsliadimer A抑制炎症反應NF-kB通路和促進細胞凋亡作用是通過一個對IKK蛋白全新的變構抑制機制實現的。最後證明在小鼠的急性炎症模型以及腫瘤模型中Ainsliadimer A都表現出了較好的治療效果。相關成果已于2015年3月28日在線發表于《自然-通訊》雜志上（Nature Commun. 2015, 6, 6522）。近期，美國Chemical&Engineering News對該成果做了相關新聞報道。http://cen.acs.org/articles/93/i15/Chemists-Explore-Ways-Manipulate-Immune.html
此項研究得到了國家自然科學基金（21472010，91313303，20122209，21072150），國家科技部和北京市政府的資助。
北大化學微信