1) DNA編碼分子庫的篩選新方法
DNA編碼分子庫(DNA-Encoded Library, DEL) 把DNA分子作為一種條形碼，對分子庫中的化合物進行編碼。當今DEL已經實現在幾十個微升的體積中包含上千萬甚至上百億個不同的化合物；并且不依賴于複雜的設備，能夠在常規實驗室中實現對藥物靶點的高通量篩選。DEL不僅僅限于基礎研究，并且被國内外主要的藥企廣泛采用，成為藥物研發中獲得先導化合物的一種重要手段。然而，DNA編碼分子庫的篩選一般要求對蛋白質進行修飾、純化、固載，從而限制了所适用的蛋白質類型。一些對天然環境要求較高，或是難以被修飾和固載的蛋白質，均無法作為靶點被用于分子庫的篩選。
有機所的李笑宇課題組在其近期發展的DNA控制下蛋白質修飾方法的基礎上(Angew. Chem. Intl. Ed. 2013, 52, 9544; Bioconjugate Chem. 2014, 25, 1172)，與beat365工學院的黃岩誼課題組進行合作，利用配體誘導的蛋白質光交聯(ligand-directed photo-crosslinking)，實現了對完全無修飾，非固載蛋白質靶點的篩選。這一目标的實現大大擴展了DEL的适用性，實現對膜蛋白，蛋白質複合體，甚至活細胞表面蛋白質等重要靶點的小分子配體篩選。該成果近期發表在德國應用化學, 并被選為當期的封面文章(front cover)。
Peng Zhao, Zitian Chen, Yizhou Li, Dawei Sun, Yuan Gao,Yanyi Huang*and Xiaoyu Li*Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10056-10059.
beat365化學學院博士研究生趙鵬是該論文的第一作者。該項工作得到了國家自然科學基金委、科技部、教育部的資助。
2) 蛋白質标記新方法
蛋白質-DNA的選擇性識别是生命過程中非常重要的一類相互作用。例如，轉錄因子是一類選擇性識别雙鍊DNA的蛋白質，通過結合特定序列的DNA，轉錄因子在基因表達中起着重要的調控作用，和許多重要的生命過程，包括多種重大疾病的分子機理密切相關。當今領域中存在一些研究 DNA-蛋白質相互作用的方法，例如經典的足迹法 (footprinting)、凝膠遷移率檢測 (EMSA)、染色體免疫共沉澱(ChIP)、以及基于共價交聯的探針方法。
然而，常規探針方法中的交聯基團一般位于蛋白質所識别的DNA序列内部，往往影響蛋白質與DNA的結合。李笑宇課題組将一種新穎的DPAL雙探針方法應用到蛋白質-DNA相互作用的研究之中，有效地避免了這一問題。DPAL能夠以完全無修飾的探針去識别與DNA結合的蛋白質，再以另一個獨立的探針，通過光交聯反應去标記蛋白質。李笑宇課題組證明在一些常規方法無法實現的生物體系中，DPAL能夠準确而且有效地進行轉錄因子蛋白質的識别和标記。另外該課題組還将該方法拓展到了識别5-甲基胞嘧啶 (5-methyl-C) 和5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethyl-C) 的DNA序列的蛋白質，從而為在表觀遺傳學的研究提供了新的探索途徑。該成果近期發表在Chemical Science上。
Ying Liu, Wenlu Zheng,Wan Zhang, Nan Chen, Yang Liu, Li Chen, Xiaozhou Zhou, Xingshuo Chen, Haifeng Zheng and Xiaoyu Li*“Photoaffinity labeling of transcription factors by DNA-templated crosslinking”Chem. Sci. 2014, DOI: 10.1039/c4sc01953a
beat365化學學院博士研究生劉瑩是該論文的第一作者。該項工作得到了國家自然科學基金委、科技部、教育部的資助。
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