DNA模闆控制下進行分子庫的合成原本在模闆和分子庫化合物之間是1對1的關系。即如果要合成一個1,000,000個化合物的分子庫，就首先需1,000,000個DNA模闆。對于DNA模闆的合成，以及更為重要的序列設計，成為當今模闆控制下分子庫合成的一個難點。李笑宇課題組的研究工作利用了一種特殊的DNA堿基：Inosine (次黃嘌呤核苷，簡寫為“I”)。Inosine是一種天然核苷，但是和常規的ATCG不同，Inosine能夠非選擇性地和ATCG中任意一個堿基進行互補配對。利用這一特點，以及光裂解基團，酶聯編碼等設計，該課題組發展了一種單一模闆技術(universal template)。該技術能夠使得所要合成的分子庫不論有多麼複雜，即便是有1,000,000個化合物，也能夠僅僅用一個模闆完成合成，大大地簡化了DNA模闆控制下的分子庫合成。這一方法在高化學多樣性的分子庫的構建和相應的藥物篩選中得到應用。(Yizhou Li, Peng Zhao, Mingda Zhang, Xianyuan Zhao, and Xiaoyu LiJ. Am. Chem. Soc.2013, ASAP)

圖2：DNA模闆控制下 (DPAL) 雙探針體系對小分子蛋白質靶點的識别和捕獲

   
     在發現一種具有生物活性的小分子後，能夠準确地對該小分子所結合的蛋白質靶點的标記和識别，是闡明其生物活性的分子機理，了解所調控的信号傳導通路，以及進行依據靶點的分子探針設計，進行藥物研發的核心環節之一。該課題組将DNA模闆控制引入到了對蛋白質的标記和靶點識别的工作中，發展了一種基于DNA的雙探針體系DPAL (DNA-Programmed Affinity Labeling)。該技術将小分子和蛋白質靶點的結合與标記分開，通過兩個DNA探針的堿基互補配對，并且引入光交聯的方法，從而對小分子所結合的蛋白質靶點進行選擇性地捕獲。該技術解決了光交聯基團對小分子本身和蛋白質結合性質的影響，實現了對低豐度(0.02%)和低結合力(解離常數Kd 3.2 μM) 蛋白質的選擇性捕獲和标記。該課題組正在将DPAL應用到一系列的小分子探針機理研究和靶點識别的工作中。(Gang Li, Ying Liu, Yu Liu, Li Chen, Siyu Wu, Yang Liu, and Xiaoyu LiAngew. Chem. Intl. Ed. 2013, 52, 9544-9549.)

     這些工作得到了國家自然科學基金委員會、科技部，教育部和beat365的資助。