氯吡格雷（商品名Plavix波立維）作為全球銷量第二的藥物，具有抗血小闆凝聚的藥效，用于降低動脈粥樣硬化性事件的發生（如心肌梗塞，中風和血管性死亡）。臨床統計表明，氯吡格雷存在顯著個體藥效的差異，在約三分之一的服藥人群之中療效差或無療效；最近十年雖然針對這一問題的臨床藥理研究非常熱烈，但一直未能做出生物化學闡明和表征影響藥效的基因因子；故在該藥暢銷十五年之後，仍難預期其對特一病人的療效，導緻有相當大比例服用該藥的病人仍存在心肌梗塞等高危病症複發的風險。氯吡格雷其突出的藥效弊端引發兩大亟待解決的難題，一是其藥效謎題待解，二是需要療效更好的替代藥物填補這一醫療需求的空缺。
分析測試中心周江博士與美代研究朱耀球博士合作，通過一系列體外生物轉化研究，較為系統地分析闡明了氯吡格雷作為前藥分子被人體代謝酶激活生成活性代謝産物（Active Metabolite）之外的轉化途徑。研究結果首次表明，活性代謝産物（與抗血小闆凝聚藥效緊密相關）生成途徑（噻吩片段的氧化還原開環反應），受到兩個主要競争性代謝轉化的影響：一是并環哌啶片段損耗性氧化代謝；二是噻吩氧化開環的中間體由于高親電性而産生的損耗性斷裂反應。進一步的研究不但表征了損耗代謝反應的酶學基因特征，同時表明了在多條競争途徑的影響下氯吡格雷激活率僅為1%或更低，以緻生成的極少量活性代謝産物（含活潑巯基；通過高效的共價修飾抑制血小闆凝聚因子P2Y12）易受到個體代謝酶（生成）和血漿蛋白（淬滅）等多方面的影響，引發抗凝血藥效的缺乏性和高度不确定性。這一系列的實驗研究結果，首次從分子結構，有機化學和代謝酶學的角度對這個“全球第二暢銷藥”的藥效謎題做了系統性的化學闡明，不但實驗性地否定了在臨床上充滿争議的“激活酶多态性假說”（Genetic Polymorphism），同時為進行有針對性地藥效預測和制定個體化給藥方案提供了化學基礎。這一系列研究成果發表在美國化學學會的ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 844-849（DOI: 10.1021/ml3002067）和 Chem. Res. Toxicol. 2013, 26, 179-190（DOI: 10.1021/tx300460k）刊物之上。兩篇文章發表後不久即被法國和瑞士的研究同仁引用和讨論。
作為共價修飾血小闆凝聚因子的活性代謝産物的前體，氯吡格雷特異的作用方式，精準的化學骨架，和狹窄的療效窗口決定了通過結構改造提升藥效（前藥的激活率）難度極高：在這個分子量僅為321的結構上進行任何細微的改造，都可能使新分子喪失與激活酶或生物受體的特異作用；另外，激活效率的大幅度提升，又會帶來過多的毒性中間體和由于過度抗凝血造成的流血副作用。在充分闡明氯吡格雷生物轉化和臨床藥理的基礎上，針對這一難點，研究者開創性地采用了“靶向代謝分流”(Targeted Metabolism Shift)的概念，通過選擇性氘代哌啶環使“損耗片段”代謝穩定性增強，從而“轉移”部分代謝到相鄰的噻吩片段，提高激活效率。體外研究表明，這一精準的選擇性氘代并未對分子整體的代謝速率産生變化，而僅是改變了“哌啶（損耗片段）和噻吩（激活片段）”之間的代謝分配比。這一藥效的提升也在動物實驗之中得到證實（與山東大學藥學院藥理系焦波老師合作完成）。激活率增強的新藥分子有希望大幅抵消個體差異給活性代謝産物生成和分布帶來的不确定性，從而降低心肌梗塞等高危病症複發的風險；另外，其與氯吡格雷的高度相似性也可能大大簡化臨床安全性的論證研究。這一推理性新藥研創工作（Rational Drug Design），最近發表在ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 349-352（DOI: 10.1021/ml300460t）之上；新藥研創的後續工作也在順利進展之中。
氯吡格雷作為一個有着特殊作用方式的化學藥物，在過去十五年廣泛的臨床使用中，産生了大量的藥理、代謝和毒理數據。在現有成果的基礎上，周江博士與朱耀球博士正在開展新一期的合作研究工作，即将氯吡格雷作為一個重要的化學探針，結合既有的臨床數據，探索解析人體的化學生物和藥物基因特征。
分析測試中心-美代研究合作實驗室的各方面科研工作長期以來受到化學學院各位老師的關心和支持，在此深表緻謝。
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