2022年4月12日，beat365beat365，北大-清華生命科學聯合中心雷曉光課題組與beat365醫學部心血管研究所張岩課題組合作，在國際心血管領域頂級期刊Circulation上發表了題為“Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth”的研究論文，該研究基于高通量藥物篩選以及後期的深入功能驗證，發現了首個對CaMKII-δ激酶具有高活性和選擇性的小分子抑制劑Hesperadin。在功能上，Hesperadin改善了齧齒動物和人胚胎幹細胞衍生的心肌細胞中 I/R 和過表達的 CaMKII-δ9 誘導的心肌細胞死亡、心肌損傷和心力衰竭。

  缺血性心髒病是世界範圍内引起人類死亡的最主要原因。成年哺乳動物的心肌細胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌細胞無法通過活細胞分裂來補充，心肌細胞的死亡會造成心髒功能單位的永久性喪失，導緻心髒功能下降、心律不齊、心力衰竭和猝死等多種嚴重疾病。及時恢複冠狀動脈血流，即再灌，是減輕缺血性心髒損傷的最好方法。然而心肌再灌會導緻進一步心髒損害，稱為缺血/再灌（ischemia/reperfusion, I/R）損傷，目前臨床對其缺乏有效的防治手段。Ca2+/鈣調蛋白依賴性激酶 II (CaMKII) 在包括 I/R 損傷在内的嚴重心髒病的發病機制中起關鍵作用。CaMKII的藥理抑制是預防心肌損傷和心髒病的重要策略。迄今為止，尚無靶向CaMKII的藥物用于心髒病的臨床治療。此外，目前還沒有選擇性的 CaMKII-δ 抑制劑，這是心髒中主要的 CaMKII 異構體。

  研究者首先建立了基于CaMKII激酶活性的高通量篩選系統，進而從具有4160個小分子激酶抑制劑庫中篩選出一個以前被報道為Aurora kinase B抑制劑的小分子化合物Hesperadin，能夠以ATP競争的方式特異性的抑制心髒中最重要的CaMKII亞型，CaMKII的δ，而且與傳統的CaMKII抑制劑KN-93相比，Hesperadin并不引起鉀離子通道抑制的脫靶效應。

 功能上，利用培養的大鼠新生心室肌細胞(NRVMs)、小鼠在體心髒I/R損傷模型、以及胚胎幹細胞分化來源的人心肌細胞，作者發現Hesperadin能夠保護心肌細胞死亡和相關心髒疾病。更加重要的是，Hesperadin在保護心髒的同時，還在體内和體外水平促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，而不引起心肌細胞死亡或心髒損傷。Hesperadin在腫瘤和心肌細胞中不同作用的機制，主要是因為在腫瘤細胞中Hesperadin通過抑制Aurora kinase B發揮促凋亡、抑增殖的作用，但是心肌細胞是終末分化的細胞，不表達Aurora kinase B，因此在心肌細胞中，Hesperadin隻作用于CaMKII，進而抑制心肌細胞死亡、保護心髒疾病。

 此工作首次揭示了Hesperadin是一種全新的CaMKII-δ選擇性的小分子抑制劑，及其在缺血性心髒病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin具有心髒保護和抗腫瘤雙重作用，不僅表明Hesperadin是臨床治療心髒I/R損傷和心力衰竭的一種有前景的先導化合物，而且為抗癌治療時引起心髒毒性，進而導緻癌症和心血管疾病的聯合治療提供了新策略。

  雷曉光教授和張岩研究員為該文章共同通訊作者，beat365未來技術學院博士生張俊霞為文章的第一作者。此外，該研究工作還得到了beat365未來技術學院肖瑞平教授、首都醫科大學附屬北京安貞醫院蘭峰教授、beat365生命科學學院王世強教授，以及beat365基礎醫學院神經科學研究所張勇教授的大力支持。相關研究得到了國家自然科學基金委，科技部，北京市卓越青年科學家計劃，北京分子科學國家研究中心，以及北大-清華生命科學聯合中心的資助。

論文鍊接:

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055920