beat365官方网站張俊龍課題組在AngewandteChemie International Edition在線發表題為“Gallium Triggers Ferroptosis through a Synergistic Mechanism”的研究論文，發現镓幹擾細胞氧化還原穩态，誘導鐵死亡的協同機制（Angew. Chem. Int. Ed., 2023,62,e202307838）。

　　在生命醫藥領域，镓是僅次于鉑的金屬，研究曆史悠久，其化合物廣泛應用于抗菌、抗炎、抗腫瘤以及骨代謝疾病的治療。在抗癌機制方面，由于镓離子（Ga³⁺）和鐵離子（Fe³⁺）在電荷和離子半徑等性質上的高度相似性，被認為是氧化還原惰性的“鐵替代”，在生物體内能夠幹擾Fe³⁺的代謝和穩态，并作為Fe³⁺的競争性抑制劑，破壞含鐵酶（如核酸還原酶）的活性，導緻細胞死亡。長期以來，這種“鐵替代”假說成為镓藥物設計的生物化學基礎，并促進了镓抗癌藥物快速發展（Eur. J. Inorg. Chem., 2022, e202100953）。近年來，镓配合物誘導鐵死亡案例先後被報道，然而深入研究镓和鐵穩态及與其他細胞過程之間的關系，以及镓在鐵死亡中扮演的角色仍需進一步的闡明。

　　張俊龍課題組與合作者此前報道了首例可靶向蛋白質二硫化物異構酶（PDI）的Ga(III)salen配合物（Ga-1）（Angew. Chem. Int. Ed.,2020,59,20147）引發内質網應激誘導細胞發生非經典凋亡的程序性死亡，實現腫瘤治療。近期，他們發現Ga³⁺的強路易斯酸性，使Ga-1能通過配位作用與線粒體内膜上帶負電荷的磷脂和羟基結合，改變膜内外的質子梯度，破壞膜結構與線粒體功能。進而，Ga-1誘導了應激蛋白卟啉氧化酶-1（HMOX-1）表達量的上升，導緻線粒體鐵過載，誘導細胞脂質過氧化。另一方面，該課題組發現Ga-1能通過抑制PDI破壞谷胱甘肽系統，誘導谷胱甘肽系統中負責胱氨酸攝取的SLC7A11和負責脂質過氧化物清除的GPX4的下調，破壞了細胞抗氧化能力。這種雙管齊下的協同誘導或加劇細胞鐵死亡機制使抗腫瘤效果更加顯著。不同于傳統的“鐵替代”假說，該研究為闡明Ga-1的作用方式提供了重要線索，為發展新型镓抗癌藥物的分子設計提供了新思路。

镓誘導鐵死亡的協同機制

　　張俊龍教授為該論文的通訊作者，beat365化學學院博士研究生彭信心為第一作者。該工作得到了國家自然科學基金委、北京分子科學國家研究中心、廣東省化學與精細化工實驗室等機構的資助。

　　論文鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202307838

圖文：張俊龍課題組 

排版：高楊

審核：牛林，彭海琳