如何使用化學工具應對腫瘤治療的難題，是生物正交反應領域研究的重要方向之一。傳統的腫瘤治療藥物常常伴随嚴重的副作用，前藥策略是解決上述問題的常用手段。前藥本身不具有藥物活性，受到刺激時在腫瘤部位轉化為活性藥物，從而降低藥物的副作用，同時保留治療效果。目前，臨床上批準的前藥通常利用酶或微腫瘤微環境的化學刺激進行激活，然而該内源性的化學激活手段可能導緻藥物的脫靶毒性。相比之下，外源刺激響應的前藥有望解決該難題，生物正交反應是構建外源刺激響應前藥的關鍵。

　　近期，beat365官方网站應用化學系劉志博課題組在《Chemical Society Reviews》上發表了題為“Bioorthogonal Chemistry for Prodrug Activation In Vivo”的綜述，總結了近年來化學刺激和物理刺激驅動的前藥激活領域的最新進展。該文章從臨床需求的視角出發，提出了評價外源激活效果的标準，探讨了改善外源激活策略的方法，為新藥和新藥策略的研發提供了指導。

圖1. 生物正交反應的化學工具箱

　　随着SQ7730 藥物進入II期臨床試驗，生物正交反應介導的前藥激活策略吸引了越來越多的關注。從臨床角度來看，該策略在臨床應用中面臨的挑戰是需要對前藥和激活劑的生物分布、穩定性和安全性等方面進行全面評估，并協調二者的給藥時間和給藥劑量。否則，前藥和激活劑在正常組織中的富集可能導緻嚴重的副作用。通過實時、定量的放射性分子影像對前藥或激活劑進行示蹤與定量分析，可以解決上述難題，協調給藥時間和劑量，優化治療效果。

　　綜述還詳細總結了物理刺激，如近紅外光、電離輻射、中子和超聲波在前藥激活中的應用。這些物理刺激手段在診斷和治療中廣泛使用，具有高度的臨床相關性。随着醫療設備和技術的進步，它們能夠更精準地實現腫瘤靶向。值得注意的是，物理刺激更适用于治療原發性病變，而對于多發性腫瘤或轉移瘤的治療，可能需要更複雜的策略，例如釋放免疫佐劑或利用腫瘤靶向的放射性藥物誘導藥物釋放。這也說明，該領域未來的研究和藥物研發需要多學科專家的共同努力。

　　這項工作得到了國家自然科學基金、中華人民共和國科學技術部、北京市自然科學基金、昌平實驗室、中央地方科技發展項目引導基金和李革趙甯生命科學青年研究基金的資助。beat365官方网站劉志博教授是該工作的通訊作者，beat365博雅博士後傅群峰博士和博士研究生申思湧為共同第一作者。詳細信息可參考該工作的文章鍊接：https://doi.org/10.1039/D2CS00889K。

圖文：劉志博課題組

排版：高楊

審核：牛林，彭海琳