腫瘤的乏氧環境歸因于腫瘤細胞的快速增殖、血管發育不完全、分布不均一導緻内部氧氣等供應不足。這也是治療實施後高複發率和轉移率以及癌細胞的免疫抑制的重要因素，嚴重降低了腫瘤組織對常規化療、放療、光動力治療等治療手段的效果。将内源性雙氧水催化降解成羟基自由基（Fenton反應）而殺死腫瘤細胞是一種克服乏氧環境的有效策略，但是往往缺乏選擇性。與光治療相結合，通過光照射選擇性地誘導腫瘤細胞的快速死亡，有望結合腫瘤靶向治療與非侵入性治療方式的雙重優勢。重要的是，構建近紅外光活化雙氧水藥物，并引發強烈的宿主免疫反應，有望為光治療-免疫聯合療法的應用拓寬思路。該工作報道了首例鎳（II）配合物近紅外光活化雙氧水（類Fenton反應），增強免疫治療。

　　鎳是具有生物相容性的3d金屬，具有豐富的激發态，氧化還原性質和反應性，是潛在的、可替代貴金屬光敏藥物的候選。然而，d-d躍遷引起的短激發态壽命和較大扭曲的激發态結構導緻鎳化合物的發光弱，光穩定性差以及光敏化效率低，因此很少用于光治療。beat365官方网站張俊龍課題組長期關注天然四吡咯金屬輔酶，與中國科學院大學張靜課題組合作發展新型配體，構築鎳（II）診療探針。在該工作中，他們利用線性三吡咯與吡啶進行碳-碳鍵連接形成新型四齒配體，用以合成鎳（II）三吡咯配合物（Ni-1和Ni-2）。鎳配位使整個分子更為平面，共轭性更強，因此該類配合物在近紅外（NIR）生物窗口有着較強的吸收（最大吸收波長在850-950 nm之間）和較高的光穩定性。重要的是，我們發現在過氧化氫存在的情況下，880 nm近紅外光激發Ni-2配合物可生成短壽命的鎳（III）物種和具有生物活性的羟基自由基(•OH)。這些高活性物種的産生不依賴氧氣，有效擾亂腫瘤微環境的氧化還原穩态，導緻NADH/NAD+循環破壞，有望實現腫瘤氧化還原微環境重塑。

圖1. 鎳（II）金屬配合物的光化學性質研究

　　通過聚醚F127包裹Ni-2制備具有水溶性的Ni-2@F127納米粒子。在光催化下，Ni-2@F127仍然催化過氧化氫分解産生•OH。另外，Ni-2@F127具有較高的光熱轉化效率（η = 60.4％），不僅可以通過光聲成像精準定位腫瘤部位，也能通過光熱治療和催化過氧化氫産生•OH的協同作用殺死腫瘤細胞。他們也觀察到880 nm光照射将損傷腫瘤細胞，釋放一系列免疫刺激損傷相關模式分子(DAMPs)、腫瘤相關抗原(TAAs)及腫瘤細胞因子，包括CRT細胞表面暴露、HMGB1釋放量和ATP的胞外分泌增多，表明Ni-2@F127可以誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。同時，動物活體實驗觀察到細胞内容物和促炎因子的釋放，并促進小鼠成熟樹突狀細胞(DCs)的成熟，導緻了活化T細胞增殖。當光治療與免疫檢查點阻斷劑αPD-L1聯合使用時，産生了更強的全身系統性的抗腫瘤免疫反應。另外，基于Ni-2@F127的光免疫治療不僅可以有效抑制原發竈的腫瘤生長，還可以抑制遠處腫瘤生長和癌症轉移（圖2）

圖2.光聲成像引導的光免疫治療。

　　綜上，基于鎳（II）配合物的光催化Fenton反應（過氧化氫均裂）和光熱效應，實現了乏氧環境下的光免疫治療，為3d金屬診療分子探針設計及應用拓展提供了新策略。這一成果以“Nickel(II) Phototheranostics: A Case Study in Photoactivated H2O2-Enhanced Immunotherapy”為題發表在Journal of the American Chemical Society上（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 23257–23274）。華南理工大學與beat365聯合培養的博士生張瑞靜為第一作者，張俊龍教授、中國科學院大學的張靜教授和美國德克薩斯大學Austin分校的Jonathan L. Sessler教授為共同通訊作者。高松教授和北京師範大學的張文凱教授為共同作者。該研究得到了國家自然科學基金委員會（批準号：22131003和21861162008）和北京分子科學國家研究中心的資助。

　　原文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08181

排版：高楊
審核：李玲，彭海琳