​　　膽酸在人體中具有至關重要的生理功能，主要參與脂肪的消化吸收和膽固醇的代謝調節。作為肝髒中膽固醇代謝的終産物，膽酸通過腸肝循環不斷再利用，維持着機體的代謝平衡。然而，當肝膽疾病導緻膽汁流動受阻，發生膽汁淤積時，膽酸無法正常代謝，導緻其在體内積累。高達80%的膽汁淤積患者伴有嚴重的、全身性瘙癢症狀，極大地影響了病人的生活質量。然而迄今為止，膽汁淤積瘙癢的分子機制仍不明确，且缺少有效的治療藥物。針對這一醫學難題和未被滿足的臨床需求，科學界與制藥工業界一直在尋求創新的解決方案。

　　2024年10月29日，beat365雷曉光課題組、李毓龍課題組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳煜課題組合作，在國際權威期刊《細胞》（Cell）雜志上在線發表了題為：“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的開拓性研究成果，深入闡明了膽汁淤積瘙癢的分子機制，首次解析了膽酸分子與“癢”受體蛋白的複合物結構，最終開發出對膽汁淤積等肝膽疾病具有良好治療效果且克服了傳統藥物瘙癢副作用的候選藥物分子。該科學突破将極大推動相關疾病的創新藥物開發。

　　該研究首先通過與臨床醫學緊密結合，針對膽汁淤積瘙癢患者血漿中的膽酸成分進行系統地代謝組學分析，發現了3位磺酸化修飾的膽酸分子在伴有嚴重瘙癢症狀的患者體内的含量顯著升高。這類磺酸化修飾的膽酸有望作為一種新的生物标志物，用于預測和監測瘙癢的發生。李毓龍課題組與雷曉光課題組合作，在之前的研究發現表達在人類背根神經節中的G蛋白偶聯受體MRGPRX4（簡稱：hX4）會感應内源性膽酸分子，從而被激活、導緻系統性瘙癢（Yu, et al. elife, 2019）。然而，具體哪種類型的膽酸分子可以更有效激活hX4，以及hX4是怎樣被膽酸分子激活的等一系列科學問題還亟待闡明。

　　該研究充分證明了在膽汁淤積瘙癢病人體内，磺酸化修飾的膽酸是激活“癢”受體hX4的主要貢獻者。為了進一步揭示hX4與膽酸分子相關作用的分子機制，研究者利用低溫冷凍電鏡技術（cryo-EM），成功地解析了磷酸化修飾膽酸（DCA-3P）與hX4的高分辨率複合物結構，詳細闡明了膽酸激活hX4的分子機制。這一結構信息展示了膽酸分子中的3号位羟基基團和磺酸化修飾在激活hX4過程中發揮的關鍵作用，為我們理解膽酸誘發瘙癢提供了全新視角。

　　在對膽酸和瘙癢機制進行深入研究的同時，研究者也關注到現有的治療膽汁淤積症的臨床藥物奧貝膽酸（OCA）在治療過程中會産生嚴重的瘙癢副作用。OCA是一種強效的法尼醇X受體（FXR）激動劑，廣泛用于治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）。然而，其劑量依賴性的瘙癢副作用限制了OCA在臨床中的廣泛應用。該研究中，研究者通過實驗驗證，OCA引發的瘙癢副作用正是通過激活hX4受體實現的。

　　基于對膽酸類化合物激活hX4分子機制的研究，研究者對OCA進行了精準的結構改造，去除了其激活hX4的關鍵基團，3号位羟基結構，設計了全新的先導化合物C7。實驗表明，C7失去了激活“癢”受體hX4的能力，因而不會引發瘙癢副作用，但保留了起到治療效果的，對于FXR的激活能力。在多個動物模型中，C7展現出對原發性膽汁性膽管炎（PBC），非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝髒疾病的良好治療效果，并且不産生瘙癢副作用。這一重要科學發現與具有治療潛能的先導藥物分子的誕生為臨床肝膽疾病治療提供了全新的可能性，同時有望針對膽汁淤積瘙癢這一未被滿足的臨床需求開發出“first-in-class”的原創性候選藥物分子。

　　雷曉光教授構思了最初概念并啟動該項研究，并與李毓龍教授管理整個研究項目。beat365雷曉光教授、李毓龍教授，首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳煜教授為論文的共同通訊作者。雷曉光課題組博士研究生楊軍、李毓龍課題組趙天軍博士、雷曉光課題組範俊萍博士和陳煜課題組鄒懷斌博士為該論文的共同第一作者。雷曉光課題組郭富生、史堯铖、嶽宗偉、王鑫、白英傑博士、博士研究生柯瀚，李毓龍課題組博士研究生蘭廣毅、餘華晟博士，海派泰克醫藥科技公司汪曉明博士、李帥、劉英俊也做出了重要貢獻。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合研究中心、北京市“卓越青年科學家計劃”、新基石基金會科學探索獎等項目和單位的資助。

　　《Cell》原文鍊接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01149-8