随着抗生素的廣泛使用，抗生素耐藥性問題日漸嚴峻，然而自二十世紀八十年代達托黴素被批準用于治療金黃色葡萄球菌感染以來，至今再無基于全新化學骨架和新型生物學靶點的抗生素被批準。新型抗生素的缺乏正在造成病菌感染發病率和死亡率的逐年上升，極大地增加了醫療資源消耗。因此急需開發擁有新穎化學骨架和新型生物學抗菌機制的抗生素來擴充人類抗生素武器庫，以便能有效地減緩細菌耐藥性的産生及随後的生命财産損失。Marinopyrrole A（MA）于2008 年從海洋來源的放線菌中分離，具有區别于目前臨床所有在用抗生素的獨特雙吡咯化學結構，對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）在内的多種臨床危害性極大的緻病菌均具有強效的殺傷活性，但該類化合物的抗菌機制一直未被解析。鑒于MA及其衍生物的強效殺菌活性及其獨特的化學結構，暗示以MA為母核骨架的化合物具有全新的作用靶點和抗菌生物學機制。
beat365官方网站/北大-清華生命聯合中心雷曉光課題組長期開展機理導向的天然産物化學生物學研究，利用天然産物探針結合化學蛋白質組學等研究手段揭示天然産物靶标和生物作用機制。近期該課題組報道了多個活性天然産物的靶點發現成果（Adv. Sci. 2024, 11, e2310108；Science 2023, 381, eadd5787；JACS Au 2022, 2, 2830–2838；National Science Review 2022, 9, nwac046; Cell Host & Microbe 2020, 27, 601–613; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 4115-4120）。為了探究和揭示Marinopyrrole A的未知抗生素活性，雷曉光課題組與四川大學華西藥學院秦勇教授課題組從2022年起開展了合作研究。
2024年10月25日，雷曉光課題組與秦勇課題組的合作研究工作以“An optimized marinopyrrole A derivative targets 6-phosphoglucosamine synthetase to inhibit Methicillin-resistant Staphylococcus aureus”為題發表在美國化學會旗艦期刊《ACS Central Science》上。該科學突破首次闡明了Marinopyrrole A 的衍生物MA-D1通過靶向6-磷酸葡萄糖胺合成酶（glucosamine 6-phosphate synthase, GlmS）抑制細菌細胞壁的合成來發揮殺傷MRSA的生物學功能。
雷曉光團隊首先通過基于化學蛋白質組學的靶點垂釣手段及随後的體内外驗證工作鑒定和确認了GlmS是MA-D1發揮抗MRSA活性的生物學靶點（圖1）。GlmS是己糖胺生物合成通路中的關鍵限速酶，該通路的最終産物是細菌細胞壁的核心組分UDP-GlcNAc。MA-D1和GlmS蛋白直接相互作用并抑制GlmS的酶活，造成UDP-GlcNAc合成受阻及随後的細胞壁瓦解和MRSA死亡。同時MA-D1具有較低的耐藥頻率，對linezolid, vancomycin和teicoplanin耐藥菌均具有很好的殺傷活性，并以GlmS依賴性的方式在MRSA表皮及全身性感染的動物中均具有良好的抗菌活性（圖2）。
圖1. 化學蛋白質組學鑒定MA-D1在MRSA菌内的生物學靶點
圖2. MA-D1通過靶向GlmS在體内外具有良好的抗MRSA活性
目前還沒有批準用于臨床的GlmS靶向藥物，而且也缺乏高成藥性的先導化合物，所以靶向GlmS開發新型抗生素是一種完全不同于現有抗生素的全新作用模式，因此基于本工作新建立的GlmS、MA-D1分子及其抗MRSA活性之間的關系，未來有望開發出具有臨床使用價值的新型抗生素。
雷曉光教授和秦勇教授為該工作的通訊作者。文章的第一作者為雷曉光團隊郭富生博士、肖凡博士和秦勇團隊宋颢副教授；秦勇團隊的李小勇博士和肖雅心博士也為本工作做出了重要貢獻。該工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命聯合中心、新基石基金會、中國博士後基金、beat365博雅博士後等項目和單位的資助。
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