beat365陳鵬與合作者開發“多細胞招募”的生物正交嵌合體

　　生物正交化學在生物分子的标記、示蹤、動态幹預等方面都發揮了重要作用。在臨床藥物研發中，生物正交化學也廣泛應用于藥物開發、遞送、作用機制研究等。基于生物正交化學的抗體藥物偶聯物（ADCs）和小分子前藥（Prodrugs）已在臨床中嶄露頭角，為腫瘤特異性療法提供了新的研究思路。然而，在腫瘤免疫治療領域，生物正交化學尚未得以完全應用。

　　2024年11月5日，beat365陳鵬課題組聯合beat365席建忠，中國科學院腫瘤醫院康曉征，南京大學李顔和beat365第三醫院林堅課題組在國際權威期刊《細胞》（Cell）在線發表了題為Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment的研究論文。該論文系統地開發了一種生物正交嵌合體平台，利用其發展的多特異性生物正交偶聯臂（T-Linker）模塊化、位點特異性地整合三種藥物分子，形成生物正交嵌合體（Multi-TAC），用于多種不同類型免疫的同時招募。

　　研究團隊設計合成了一種生物正交多特異性偶聯臂（T-Linker），該偶聯臂能夠通過三種“相互正交”的化學反應，模塊化、程序化、标準化地制備不同類型、不同尺寸、不同性質的多特異性生物正交嵌合體（Multi-TAC）。該平台還能控制藥物分子偶聯比例，并通過可裂解型連接子實現藥物的原位釋放，從而能夠靈活地應用在各種場景當中。

　　研究團隊深入研究了EGFR-CD3-PDL1、EGFR-CD3-CD16和HER2-CD3-(IMDQ)₆三類Multi-TAC嵌合體，分别實現了腫瘤靶向的T細胞-樹突狀細胞（DC），T細胞-NK細胞和T細胞-髓系免疫細胞同時招募。在多細胞共培養體系、人源化小鼠模型和幾十例病人腫瘤組織模型中，研究者完整地證明了這些生物正交嵌合體（Multi-TAC）作為一種全新的治療策略，顯著提高實體瘤抗腫瘤免疫。

　　該工作使生物正交反應進入了“組合化學”的新時代，為生物正交化學在藥物偶聯領域的應用開拓了新的路徑，并極大地促進了化學生物學與腫瘤免疫學的深度交叉融合。

　　圖1 生物正交嵌合體招募多種免疫細胞靶向實體瘤免疫微環境

　　陳鵬組專職副研究員林鋒博士為論文第一作者。beat365陳鵬教授、席建忠教授，中國醫學科學院腫瘤醫院康曉征教授，南京大學李顔教授，beat365第三醫院林堅研究員為論文共同通訊。該工作得到了beat365化學院、北大-清華生命科學聯合中心、國家自然科學基金、新基石科學基金等的大力支持。

　　原文鍊接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01198-X