自身免疫疾病已經成為全球關乎公衆健康的一類重要疾病，世界範圍内約5%的人口受到自身免疫性疾病的影響，且近年來患病率呈現逐年上升趨勢。幹擾素基因刺激因子STING（stimulator of interferon genes protein）能夠調控一型幹擾素和系列炎性細胞因子的生成，因此STING活性的動态平衡對于維持免疫穩态至關重要。STING 相關血管病變SAVI（STING-associated vasculopathy with onset in infancy）和炎症性腸病等多種嚴重影響國民生命健康的自身免疫病均和STING的過度激活高度相關，但目前沒有STING的抑制劑被批準上市，故臨床上和STING活性過高相關的自身免疫病存在靶向性藥物短缺的實際情況，因此開發安全高效的STING抑制劑用于自身免疫疾病治療具有重要的科學意義和潛在的藥用轉化價值。

　　2024年10月30日，beat365官方网站/北大-清華生命聯合中心雷曉光教授團隊與首都醫科大學附屬北京兒童醫院毛華偉教授團隊合作在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed.）雜志上在線發表了題為：“Discovery and Total Synthesis of Anhydrotuberosin as a STING Antagonist for Treating Autoimmune Diseases”的研究論文，通過高通量篩選首次發現并闡明了天然産物Anhydrotuberosin（ATS）是一種新型的STING小分子拮抗劑，且具有良好的抗自身免疫疾病活性。該研究還開發出首條高效的ATS全合成路線。

　　STING激活後會誘導下遊幹擾素IFN-β的轉錄，将IFN-β的啟動子元件克隆到螢火蟲熒光素酶的上遊，同時利用海腎熒光素酶作為内參構建一套可實現高通量測試的雙熒光素酶篩選體系，最終從近7000個單體化合物中鑒定到來源于葛根的天然産物ATS具有強效的STING抑制活性。鑒于ATS從植物中直接分離的得率極低，為了解決這一問題，作者從商業可得的原料出發以6步反應完成了ATS的首次化學全合成。此路線可以大量合成目标天然産物，解決了後續生物研究的天然産物來源匮乏問題。之後在蛋白水平證實ATS和STING具有直接的相互作用，并能夠在HeLa、THP-1及SAVI病人來源的PBMC等多種細胞中顯著性抑制STING激活後的下遊信号。同時協同分子對接、關鍵氨基酸突變及ATS衍生的集成研究手段初步解析了ATS和STING蛋白的結合模式。最後，作者确認ATS在小鼠體内具有良好的藥代動力學參數，并在與STING過度激活相關的Trex1敲除的自身免疫炎症疾病小鼠、葡聚糖硫酸鈉誘導的炎症性腸病小鼠模型中證實ATS能夠通過抑制STING緩解自身免疫疾病。

　　綜上，作者通過高通量篩選首次鑒定到天然産物ATS是一個新型的STING小分子抑制劑，通過系列生物學活性測試初步證實ATS具有良好的抗自身免疫疾病的成藥性，并發展了其首條高效的化學全合成路線。可以設想的是對ATS進行成藥性的衍生優化創造出具有優化結構的其它衍生物，将有可能為STING靶向的藥物研發提供具有臨床轉化價值的化學起點，并有希望在未來進行醫學轉化工作來滿足臨床實際的用藥缺口。

　　天然産物ATS的全合成及靶向STING發揮抗自身免疫疾病活性的機制解析

　　雷曉光教授和毛華偉教授為該工作的通訊作者。文章的第一作者為雷曉光教授團隊的郭富生博士、張靜博士、博士生高一卉和毛華偉教授團隊的舒洲博士；毛華偉教授團隊的孫菲博士、馬靜博士及雷曉光教授團隊的周栩博士、李文洋博士也為該工作做出了重要貢獻。該工作得到國家重點研發計劃，國家自然科學基金，北京分子科學國家研究中心，北大-清華生命聯合中心，新基石基金會，中國博士後基金，beat365博雅博士後等項目和單位的資助。

　　文章鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202407641

排版：高楊

審核：李玲，劉志博