雙管齊下：beat365化學院呂華課題組結合大環化和聚氨基酸偶聯兩種策略極大改善蛋白質體内藥學活性

蛋白質是一類重要的臨床藥物，然而其體内藥學表現受到了穩定性差，體内半衰期短，自身免疫源性高等缺陷的限制。對多肽/蛋白進行環化是一種增強多肽/蛋白體外活性和穩定性的常見手段；此外，環狀多肽因其受限的構型和較小的分子尺寸，相較于線性多肽具有更好的組織滲透性。然而，由于缺乏必要的“隐身” 機制，環化多肽和蛋白的體内循環時間較短，研究大多停留于細胞層面，鮮有系統的活體藥學研究報道。高分子偶聯是一種延長蛋白質藥物體内循環時間的常見方法。然而由于其較大的空間位阻效應，蛋白質-高分子偶聯物的蛋白活性往往極大降低，并且組織滲透性較差。呂華課題組通過結合環化和高分子偶聯兩種方法，制備了蛋白質-聚氨基酸大環偶聯物，獲得了優異的體内藥學效果（圖1）。

圖1. 蛋白質-聚氨基酸大分子偶聯物可同時具備環化以及高分子偶聯兩種策略的優點，從而體現出更優異的藥學活性。

基于該實驗室所發展的位點特異蛋白質-聚氨基酸偶聯技術(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10995−11000)，研究人員以幹擾素-α2b（一種抗病毒和抗腫瘤藥物）為模型藥物蛋白合成了頭-尾相接的幹擾素-聚氨基酸大環偶聯物，并将其與野生型幹擾素，2個線型幹擾素-聚氨基酸偶聯物，以及1個線型幹擾素-PEG偶聯物平行比較（圖2）。研究結果表明，無論在細胞實驗還是動物實驗層面，幹擾素-聚氨基酸大環偶聯物的藥學性質均明顯優于其他對照組。最為特殊的是，大環偶聯物不僅僅具有傳統蛋白質-高分子偶聯物的典型優勢如長循環時間和高腫瘤滞留，還有環狀多肽藥物特有的高腫瘤滲透性（圖2）。由于這一系列的優異性質，幹擾素-聚氨基酸大環偶聯物最終在多個動物模型中都表現出優異的抗腫瘤活性，其抑制腫瘤生長效果明顯優于實驗對照組（包括野生型幹擾素，PEG偶聯物和線性聚氨基酸偶聯物）。該研究較為深入地探讨了蛋白質-聚氨基酸大環偶聯物的活體藥學表現，為人們設計下一代蛋白質/多肽類藥物提供了新的思路。論文所報道的幹擾素-聚氨基酸大環偶聯物表現出廣闊的應用前景和可觀的轉化潛力，預期适應症包括卵巢癌、前列腺癌、皮膚淋巴瘤和黑色素瘤等多種惡性腫瘤，同時也有一定的潛力用于乙肝和丙肝等病毒性疾病。該工作近期在線發表于Journal of the American Chemical Society (http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b13017)。

圖2. 幹擾素-聚氨基酸大環偶聯物具有腫瘤滞留多、組織滲透深和抑瘤活性好等特點。

beat365化學院博士生侯穎欽和聯合培養碩士生周雨為該論文共同第一作者，呂華研究員為論文通訊作者。該工作獲得了國家重點研發計劃納米專項（2016YFA0201400）和國家自然科學基金委（21722401, 21474004, 和 21434008）的支持。