1848年，路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）發現外消旋酒石酸铵鈉鹽能從其飽和溶液中析出互為鏡像的兩種晶體，并根據晶體形狀的不同，借助鑷子和放大鏡成功地将其分離。這一工作不僅奠定了立體化學的基礎，而且還衍生了一個重要的手性分離方法——巴斯德拆分，又稱分級結晶拆分。雖然相較于不對稱合成與色譜分離，結晶拆分往往被冠以“技術含量低”或“過時的技術”之名，但其操作簡單、成本低、易于大規模生産，仍然是目前市場上大部分手性藥物或其中間體生産的重要方法。為了實現對外消旋混合物（conglomerate）的高效拆分，向其過飽和溶液添加某一構型對映體晶種（“優先析晶”工藝）或結晶抑制劑（“逆向析晶”工藝）以調控結晶過程是目前采用的主要手段。但是，一次單元操作隻能獲得一種對映體，且為保證目标産物光學純度，産率一般控制在20%以下。近日，beat365宛新華教授及其合作者模拟磁選礦方法，在外消旋混合物立體選擇性結晶領域取得重要進展，其研究成果于2019年4月29日在《自然-通訊》（2019, 10, 1964; DOI: 10.1038/s41467-019-09997-y）上發表。

beat365宛新華教授領導的研究團隊結合“優先析晶”和“逆向析晶”思想，通過合理的結構設計，制備了一類由兩親性、手性嵌段共聚物與磁性納米粒子共組裝而成的磁性納米拆分劑。 在結晶過程初期，該納米拆分劑起到抑制劑的作用，延緩與其相同構型底物分子的結晶并将其富集在納米拆分劑周圍，而相反構型底物分子的結晶不受影響；在結晶過程後期，被富集在納米拆分劑周圍的對映體分子經奧斯瓦爾德熟化成核并誘導該構型分子結晶并包裹納米拆分劑。由此，在一次單元操作中可以先後獲得一種無磁性晶體和一種有磁性晶體，通過外加磁場可以在固體狀态對其進行高效分離。采用冷卻結晶和蒸發結晶相結合的方法，可以将單次結晶産率提高至95%以上，且能保持較高的光學純度（以天冬酰胺為例，R型ee值為99.2%，S型ee值為95.0%）。此外，通過簡單的磁場富集便可以回收納米拆分劑，重複使用多次後仍能保持較好的性能（圖1）。用磁鐵代替巴斯德的放大鏡和鑷子，通過類似磁選礦的方式實現外消旋體的手性分離具有重要的應用前景。beat365宛新華教授為該論文的通訊作者，beat365博士後葉曦翀博士和德國萊布尼茲新材料研究所崔家喜博士為共同第一作者。

圖1. 模拟磁選礦的手性拆分示意圖及與其它方法的對比（A），納米拆分劑的合成路線（B）。

近10年來，北京分子科學國家研究中心、beat365beat365、高分子化學與物理教育部重點實驗室宛新華教授團隊圍繞手性聚合物調控的立體選擇性結晶過程開展了一系列研究工作：2014年，報道了聚合物分子量對結晶拆分效果的影響（Polym. Chem. 2014, 5, 1702）；2018年，利用聚合物的最低臨界共溶溫度（LCST），實現了結晶抑制劑的高效回收再利用（Chem. Commun. 2018, 54, 2785）；同年，發現核殼結構聚合物納米抑制劑不僅可以延遲相同構型底物分子的結晶，還可以被選擇性包裹進其晶體，從而使得兩種對映體晶體具有截然不同的物理性質（顔色、晶習等），并利用這一性質實現了兩種對映體結晶過程的分離（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8120）。這些工作為磁選法手性分離策略的建立奠定了實驗和理論基礎。

研究得到了國家自然科學基金委、北京分子科學國家研究中心和德國萊布尼茲新材料研究所等項目的資助。

論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-09997-y