林 堅

化學生物學 藥理學，博士

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教育和研究背景

1998 理學學士 beat365 生命科學學院
2004 理學博士 軍事醫學科學院生物工程研究所
2004-2006 博士後，中科院微生物所
2004-2007 助理研究員 軍事醫學科學院生物工程研究所
2007- 助理研究員 beat365北京核磁共振中心
2009- 副研究員 beat365北京核磁共振中心
2012- 副研究員 beat365合成與功能生物分子中心，beat365官方网站，博士生導師
  

研究領域與興趣 

    我們的目标是發現新的小分子化合物、舊藥聯用以及納米材料，研究其選擇性殺傷癌細胞的分子機制，為抗腫瘤的創新藥物研究提供理論依據和實驗基礎。

一、篩選選擇性殺傷癌細胞的新小分子化合物，研究其在癌細胞内作用的分子機制

      我們基于癌細胞的基本特征策略性的提出新型化合物的設計思路，利用高通量測序（RNA‐Seq）技術以及細胞分子生物學相關技術分析抗癌化合物的作用機制，在此基礎上提出合理的聯合用藥策略（類似于中藥的“君臣佐使”），并且發現新的抗腫瘤藥物設計的新靶标。

在分子機制研究上，我們側重在自噬（Autophagy）相關的研究。自噬指細胞内的一種自分解代謝過程，是細胞在饑餓、能量缺乏等代謝壓力下的一種生理過程。自噬能夠在細胞内有效的降解細胞内過多的、受損的、衰老的蛋白或細胞器，從而維持細胞内的動态平衡。自噬的異常與老年性癡呆、癌症等多種疾病的發病機制密切相關，是當前細胞生物學研究的熱點之一。近5 年裡，我們一直從事利用化學與細胞分子生物學相結合，特别是利用小分子化合物，研究有關細胞自噬的研究工作。 

          在癌症的轉化醫學研究上，下一步我們将研究新的抗癌小分子化合物對癌症幹細胞（cancer stem cell，CSC） 的殺傷以及其放射增敏效果。

二、篩選選擇性殺傷癌細胞的舊藥聯用，研究其選擇性殺傷癌細胞分子機制

       新的抗腫瘤藥物研發周期漫長，費用高昂。因此，研究舊藥聯用選擇性殺傷癌細胞，對當前的腫瘤治療有非常積極的意義。我們通過已有的腫瘤細胞和正常細胞模型，篩選出新的舊藥聯用組合。在此基礎上，将研究其對腫瘤幹細胞的殺傷效果以及作用機制。

三、合作研究新型生物材料包被的鐵磁性納米顆粒對癌細胞的靶向殺傷及磁共振成像 

     我們合作開展新型生物材料包被的鐵磁性納米顆粒對癌細胞的磁共振成像及靶向殺傷的合作研究。主要負責生物材料（如靶向蛋白、腫瘤動物模型）的制備、生物分子生物學機制研究。我們參與合作了一種新的靶向HER2 的鐵磁性納米材料，該材料能夠靶向HER2 陽性的腫瘤細胞，通過遠紅外光照射産生熱療效應，在裸鼠體内完全殺死HER2 陽性的癌細胞。相關研究剛剛發表在Advanced materials 雜志上（Multifunctional Fe C Nanoparticles: A Targeted Theranostic Platform for Magnetic Resonance Imaging and Photoacoustic  Tomography‐Guided Photothermal Therapy）。下一步我們會進一步密切合作，研究新型納米材料在癌症的靶向治療以及磁共振成像（MRI）上的應用。

發表論文 

1. Zhong W, Zhu H, Sheng F, Tian Y, Zhou J, Lin J§ et al. Activation of the MAPK11/12/13/14 (p38 MAPK) pathway regulates the transcription of autophagy genes in response to oxidative stress induced by a novel copper complex in HeLa cells. Autophagy 2014;

2. Yu J, Yang C, Li J, Ding Y, Zhang L, Yousaf MZ, Lin J, et al. Multifunctional Fe C Nanoparticles: A Targeted Theranostic Platform for Magnetic Resonance Imaging and Photoacoustic Tomography‐Guided Photothermal Therapy. Advanced materials 2014; (on line) .

3. Meng L, Fang Z, Lin J, Li M, Zhu Z. Highly sensitive determination of copper in HeLa cell using capillary electrophoresis combined with a simple cell extraction treatment. Talanta 2014; 121:205‐9.

4. Yao H, Mi S, Gong W, Lin J, Xu N, Perrett S, et al. Anti‐apoptosis Proteins Mcl‐1 and Bcl‐xL Have Different p53‐Binding Profiles. Biochemistry 2013; 52:6324‐34.

5. Wang T, Zhu H, Zhuo J, Zhu Z, Papakonstantinou P, Lubarsky G, Lin J§, et al. Biosensor Based on Ultrasmall MoS Nanoparticles for Electrochemical Detection of HO Released by Cells at the Nanomolar Level. Analytical chemistry 2013.

6. Ouyang B, Wang L, Wan S, Luo Y, Lin J, Xia B. Solution structure of monomeric human FAM96A. Journal of biomolecular NMR 2013; 56:387‐92.

7. Zhou C, Zhou J, Sheng F, Zhu H, Deng X, Xia B, Lin J§. The heme oxygenase‐1 inhibitor ZnPPIX induces non‐canonical, Beclin 1‐independent, autophagy through p38 MAPK pathway. Acta biochimica et biophysica Sinica 2012; 44:815‐22.

8. Zhou C, Zhong W, Zhou J, Sheng F, Fang Z, Wei Y, Lin J§,et al. Monitoring autophagic flux by an improved tandem fluorescent‐tagged LC3 (mTagRFP‐mWasabi‐LC3) reveals that high‐dose rapamycin impairs autophagic flux in cancer cells. Autophagy 2012; 8:1215‐26.

9. Wang L, Yu W, Ren X, Lin J, Jin C, Xia B. 1H, 13C, and 15N resonance assignments of the N‐terminal domain of human TIG3. Biomolecular NMR assignments 2012; 6:201‐3.

10. Klionsky DJ, Abdalla FC, Abeliovich H, Abraham RT, Acevedo‐Arozena A, Adeli K, Lin J, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy 2012; 8:445‐544.

11. Jin Y, Chen C, Meng L, Chen J, Li M, Zhu Z, Lin J§. A CE‐LIF method to monitor autophagy by directly detecting LC3 proteins in HeLa cells. The Analyst 2012; 137:5571‐5.

12. Zhou J, Lin J＊, Zhou C, Deng X, Xia B. An improved bimolecular fluorescence complementation tool based on superfolder green fluorescent protein. Acta biochimica et biophysica Sinica 2011;343:239‐44.

13. Zhou J, Lin J＊, Zhou C, Deng X, Xia B. Cytotoxicity of red fluorescent protein DsRed is associated with the suppression of Bcl‐xL translation. FEBS letters 2011; 585:821‐7.

14. Lin J, Wang N, Li Y, Liu Z, Tian S, Zhao L, Lin J§, et al. LEC‐BiFC: a new method for rapid assay of protein interaction. Biotechnic & histochemistry : official publication of the Biological Stain Commission 2011; 86:272‐9.

15. Tian S, Lin J, Jun Zhou J, Wang X, Li Y, Ren X, Lin J§, et al. Beclin 1‐independent autophagy induced by a Bcl‐XL/Bcl‐2 targeting compound, Z18. Autophagy 2010; 6:1032‐41.

16. Ren X, Lin J, Jin C, Xia B. 1H, 13C and 15N resonance assignments of human H‐REV107 N‐terminal domain. Biomolecular NMR assignments 2010; 4:175‐8.

17. Ren X, Lin J§, Jin C, Xia B. Solution structure of the N‐terminal catalytic domain of human H‐REV107‐‐a novel circular permutated NlpC/P60 domain. FEBS letters 2010; 584:4222‐6.

18. Zhang B, Bai YX, Ma HH, Feng F, Jin R, Wang ZL, Lin J, et al. Silencing PinX1 compromises telomere length maintenance as well as tumorigenicity in telomerase‐positive human cancer cells. Cancer research 2009; 69:75‐83.

19. Yu W, Lin J§, Jin C, Xia B. Solution structure of human zeta‐COP: direct evidences for structural similarity between COP I and clathrin‐adaptor coats. Journal of molecular biology 2009; 386:903‐12.

20. Lin J＊, Zheng Z, Li Y, Yu W, Zhong W, Tian S, et al. A novel Bcl‐XL inhibitor Z36 that induces autophagic cell death in Hela cells. Autophagy 2009; 5:314‐20.

21. Lin J＊, Jin R, Zhang B, Chen H, Bai YX, Yang PX, et al. Nucleolar localization of TERT is unrelated to telomerase function in human cells. Journal of cell science 2008; 121:2169‐76.

22. Lin J＊, Jin R, Zhang B, Yang PX, Chen H, Bai YX, et al. Characterization of a novel effect of hPinX1 on hTERT nucleolar localization. Biochemical and biophysical research communications 2007; 353:946‐52.

 （§ 通訊作者，＊第一作者）