蛋白質别構調控是一種由遠處位點的擾動引起體系狀态及功能變化的現象。别構調節在許多生物學過程中起着關鍵作用，例如G蛋白偶聯受體、轉錄因子和激酶等都是典型的别構調控蛋白。生物系統利用别構作用可以快速地上調或下調靶蛋白活性，因此可以有針對性地設計别構藥物來激活或抑制所需的蛋白質功能。由于别構藥物具有更高的特異性和較少的副作用，已成為藥物研發的一個關注熱點。雖然已經發展了不少别構位點預測方法，但别構化合物對于靶标蛋白質功能的調控方向尚無法進行預測，決定别構調控方向的因素有待揭示。
圖1蛋白質的别構調控：别構配體在fa處的結合會影響遠處fs的底物結合親和性
beat365官方网站來魯華課題組與劉志榮課題組合作在蛋白質别構調控方向的研究上取得重要進展。他們應用彈性網絡模型和線性響應理論對蛋白質-配體結合位點進行受力分析，發現别構調控與配體結合口袋的受力分布密切相關，從而發展了可以預測别構調控方向的計算方法和程序AlloType。AlloType在測試集上的預測成功率為81%，同時還能給出潛在的别構通路。
圖2 GPX4别構激活劑調控途徑預測
在實際的别構藥物發現過程中，往往僅有自由态的蛋白質結構。為了測試AlloType在别構藥物發現中的可用性，他們針對一種鐵死亡過程中的關鍵蛋白GPX4進行了研究。來魯華課題組在前期工作中發展了蛋白質别構位點預測方法( J Chem Inf & Mod 2016, 56, 1725; Nucl Acids Res 2018, 46, W374.)和綜合性的蛋白質結合位點分析在線計算服務器CavityPlus (http://www.pkumdl.cn/cavityplus)，在别構藥物設計中得到廣泛應用。他們在GPX4中首次發現了别構位點，并找到了與該位點結合的GPX4八種别構激活劑分子( J Med Chem 2019, 62, 266)。基于所搭建的複合物結構模型，AlloType可以成功預測這八種分子對于GPX4的激活作用，并給出了三條潛在的别構路徑，為進一步的分子優化提供了指導。
該工作揭示了别構調控與配體結合口袋受力分布的關系，第一次實現了蛋白質功能别構調控方向的預測，所發展的AlloType為蛋白質别構調控方向預測提供計算工具。
相關工作近日發表在 Journal of Physical Chemistry Letters 上（Huang Q, et al. “Allosteric Type and Pathways Are Governed by the Forces of Protein−Ligand Binding”，DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c01253）。文章第一作者為beat365化學學院2017級博士研究生黃喬靖，通訊作者為來魯華教授和劉志榮教授。該研究受到國家自然科學基金委員會、科技部、北大-清華生命科學聯合中心和北京分子科學國家研究中心的資助。AlloType目前已經開源發布在https://github.com/qj-Huang/AlloType，供有需要的人使用。
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