2026年1月28日，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心雷曉光團隊聯合中國科學院物理研究所姜道華團隊等多家單位在《自然》（Nature）雜志發表題為“Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα/β”的研究論文。該研究利用低溫冷凍電鏡技術（ cryo-EM ），首次解析了人源膽汁酸轉運蛋白 OSTα/β 的高分辨率結構，系統揭示了 OSTα/β 新穎的組裝方式及轉運機制。

　　研究發現，OSTα/β 由兩個 OSTα 與兩個 OSTβ 亞基組裝形成獨特的“2+2”異源四聚體。其中，α-β 和 α-α 亞基界面之間形成緊密的相互作用，增強了 OSTα/β 複合物的穩定性（圖一a）。此外，研究發現了膽汁酸的結合口袋：該口袋呈現出一半嵌入 OSTα 而一半暴露于膜環境的獨特形式，口袋中的正電殘基與膽汁酸帶負電基團相互吸引，促進膽汁酸的結合。綜合結構分析、轉運實驗和分子動力學模拟，研究揭示了膽汁酸在轉運過程中會經曆一個 180 度的翻轉，而轉運過程中 OSTα/β 主體結構保持相對穩定狀态。

　　基于這些結果，研究人員提出了 OSTα/β 不同于傳統的SLC蛋白“交替訪問”模型的新型轉運機制：該蛋白的底物轉運過程不需要發生大幅度的構象變化，而是通過一個半嵌入膜内的底物通道，促進膽汁酸從胞内到胞外或者從胞外到胞内的雙向轉運，而轉運方向則依賴于膽汁酸跨細胞膜的濃度梯度（圖一 b和c）。該研究回答了長期以來關于 OSTα/β 組裝方式和轉運機制的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運輸提供了全新的結構框架，也為針對 OSTα/β 的靶向藥物開發奠定了堅實的理論基礎。

　　圖一 OSTα/β的結構和轉運機制

　　想象一下，你吃下去的油膩美食最終能被身體吸收利用，離不開體内一種神奇的“肥皂分子”——膽汁酸。它由肝髒生産，儲存在膽囊裡。每當你進食，膽汁酸就會進入腸道，像肥皂分解油漬一樣，将食物中的脂肪乳化成微小顆粒，便于人體吸收。

　　令人驚歎的是，身體有一套高效的膽汁酸回收系統（腸肝循環）：約 95% 的膽汁酸會被腸道重新吸收，經血液運回肝髒，循環利用。這套系統的高效運轉，離不開幾位精準配合的“物流專員”——轉運蛋白（圖一）。

　　其中，OSTα/β 這位專員尤為特殊。它不像其他常見的轉運蛋白那樣單兵作戰，而是必須由 α 和 β 兩個搭檔共同組裝才能上崗；它搬運膽汁酸時還不消耗任何能量（ ATP ），完全依靠濃度差自然完成——這種“雙人協作、節能環保”的工作模式，在整個轉運蛋白家族中都十分罕見。

　　盡管 OSTα/β 功能至關重要（它的失常與消化不良、膽汁淤積等多種疾病相關），但長久以來，科學家一直看不清它的真面目：α 和 β 這兩個搭檔究竟如何組裝？又是怎樣完成膽汁酸轉運的？

　　因此，破解 OSTα/β 的精細三維結構，就如同拿到了它工作的“設計圖紙”。這不僅有助于理解膽汁酸循環的核心機制，更能為相關疾病的藥物研發打開一扇全新的大門。

　　圖二 人體肝腸循環中的膽汁酸轉運

　　北大雷曉光團隊長期開展膽汁酸的化學生物學、轉化醫學與新藥開發研究。2017年，雷曉光團隊的合作研究在《ACS中心科學》（ACS Central Science）雜志上發表了題為“Chemoproteomic Profiling of Bile Acid Interacting Proteins”的研究工作 （PMID: 36049085），通過利用化學蛋白質組學技術系統地揭示了膽酸結合蛋白，為進一步研究膽酸這一類重要内源性小分子在生理和病理條件下的生物功能提供了新思路。2024年，雷曉光團隊與合作者在《細胞》（ Cell ）雜志上在線發表了題為“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的開拓性研究成果（ PMID: 39476841），深入闡明了膽汁淤積瘙癢的分子機制，首次解析了膽酸分子與“癢”受體蛋白的複合物結構，最終開發出對膽汁淤積等肝膽疾病具有良好治療效果且克服了傳統藥物瘙癢副作用的候選藥物分子，為相關疾病的精準治療提供了新的思路。

　　姜道華，雷曉光及其團隊成員範俊萍副研究員，東北農業大學姜巨全教授為該文的共同通訊作者。中科院物理研究所與南昌大學聯合培養博士後王柯，範俊萍，中科院物理研究所博士後陳慧文，北京望石智慧科技有限公司黃博，beat365現代農業研究院遲程教授為本文共同第一作者。華中科技大學與中科院物理研究所聯合培養博士生顔芮，中科院物理研究所博士後武迪，北京望石智慧科技有限公司周峰，南昌大學張文華教授也為該研究作出了重要貢獻。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心、北京市“卓越青年科學家計劃”、新基石研究員等項目和單位的資助。

　　原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09934-8

排版：高楊
審核：牛林，劉志博