報告人: 蔣争凡 教授

beat365生命科學學院

時間：2021年4月6日（周二） 下午15:00-16:30

地點：beat365化學學院A區717報告廳.

摘要：天然免疫賦予機體對病原及腫瘤細胞的抵抗力，是人類抵抗感染與腫瘤的第一道防線。cGAS不僅是DNA病原體的感測器，同時也是細胞壓力和基因組不穩定的傳感器，在自身免疫病，細胞損傷、衰老及腫瘤的免疫監視及免疫治療都至關重要。2018年，我們發現病毒感染後細胞器中釋放的錳離子（Mn2+）對抵抗DNA病毒非常重要，并可很強促進cGAS-STING的激活（Wang et al., 2018, Immunity）。2020年，約翰霍普金斯大學醫學院Jungsan Sohn實驗室報道生理條件下細胞利用Mn2+激活cGAS，還可不依賴于dsDNA激活cGAS，并且提升cGAS的催化效率。同年，我們進一步證明Mn2+是胞内第二個cGAS激活劑，并催化一個不同尋常的效率更高的cGAMP合成過程（Zhao et al., 2020, Cell Reports）。我們以此為基礎研發的錳佐劑表現出優異的效果：既能激活體液免疫及細胞免疫, 誘導高濃度抗體産生的同時激活T細胞；也能激活黏膜免疫反應并誘導分泌型IgA産生，用作黏膜免疫佐劑（Zhang et al., 2021, CMI）。錳對于腫瘤免疫監視也至關重要。缺錳小鼠體内腫瘤的原位生長和轉移程度顯著提升，瘤内浸潤的CD8+ T細胞顯著減少。I期臨床試驗中，“錳免療法”（免疫檢查點抑制劑加Mn2+）對進展轉移性惡性實體瘤患者表現出了I型幹擾素的誘導産生，可控的細胞因子風暴，以及再次對免疫治療産生了有效反應，預示了錳免療法在臨床應用方面的轉化前景 (Lv et al., 2020, Cell Research)。2’3’-cGAMP與STING結合後，STING需要從内質網轉運至高爾基體才能夠活化。但為什麼需要這種轉運一直是本領域内懸而未決的問題。我們發現高爾基體内合成的Sulfated glycosaminoglycans（sGAGs：硫酸糖胺聚糖）對STING活化至關重要：sGAGs與STING直接結合，像鉸鍊一樣引發STING-TBK1的多聚化，促進TBK1的自磷酸化及下遊通路活化（Fang et al., 2021, Immunity）。此外，我們還發現病毒感染後期細胞内過量積累的2’3’-cGAMP可誘導未進行高爾基體轉運的STING蛋白發生相分離，在内質網膜形成一個高度特化的、内部拼圖樣（Puzzle-like）的“立方膜結構”，在空間上将STING-TBK1與關鍵轉錄因子IRF3進行“隔離”，進而負調節cGAS-STING通路。我們将這個由STING蛋白相分離形成的立方膜結構命名為“STING Phase-Separator”（STING相分離器），用于對未激活的STING-TBK1進行分離（分隔），從而在一個新的層次防止天然免疫過度活化（Yu at al., 2021, Nature Cell Biology）。

個人簡曆

蔣争凡 （beat365長聘教授，教育部“長江學者”特聘教授）

1987-1994年蘭州大學生物學系并分别獲得學士、碩士學位，1997年beat365生命科學學院獲博士學位，在美國克利夫蘭臨床醫學中心及The Scripps Research Institute進行博士後研究，師從2011年諾貝爾獎獲得者Bruce Beutler博士。現為beat365生命科學學院教授，北大-清華生命科學聯合中心高級研究員。

研究領域是“感染-免疫-腫瘤”及其相關的細胞信号轉導。以通訊作者在“Cell”、“Immunity”、“Nature Immunology”、“Nature Cell Biology”、“Molecular Cell”和“PNAS”等發表多篇科研論文。2010年獲得“國家傑出青年科學基金”資助，2011年獲聘教育部“長江學者”特聘教授，2012年獲教育部“創新團隊”支持，2013年獲“談家桢生命科學創新獎”，2014年獲“全國百篇優博指導教師獎”，2016年獲基金委“創新團隊”支持。現為國家自然科學基金委重大研究計劃專家組成員（2010-2017）、科技部“973”首席科學家。

Selected publications

1)      Fang R, Jiang Q, Guan Y, Gao P, Zhang R, Zhao Z, and Jiang Z*. 2021, Golgi-synthesized sulfated glycosaminoglycans mediate polymerization and activation of the cGAMP sensor STING.  Immunity, In press

2)      Yu X, Zhang L, Shen J, Zhai Y, Jiang Q, Yi M, Deng X, Ruan Z, Fang R, Chen Z, Ning X, Jiang Z*. 2021, The STING Phase-separator Suppresses Innate Immune Signaling.  Nature Cell Biology, In press

3)      Zhang R, Wang C, Guan Y, Wei X, Sha M, Jing M, Lv M, Guo W, Xu J, Wan Y, Jia X, Jiang Z*. 2021, Manganese salts function as potent adjuvants.  Cellular & Molecular Immunology. In press

4)      Lv M. Chen M, Zhang R, Zhang W, Wang C, Zhang Y, Wei X, Guan Y, Liu J, Feng K, Jing M, Wang X, Liu Y, Mei Q*, Han W*, Jiang Z*. 2020, Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy. Cell Research 30: 966–979.

5)      Zhao Z. Ma Z., Wang B, Guan Y, Su X*, Jiang Z*. 2020, Mn2+ Directly Activates cGAS and Structural Analysis Suggests Mn2+ Induces A Noncanonical Catalytic Synthesis of 2’3’-cGAMP.  Cell Reports 32(7): 108053.

6)      Ning X, Wang Y, Jing M, Sha M, Lv M, Gao P, Zhang R, Huang X, Feng J, Jiang Z*. 2019, Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS, MAVS and IRF3.  Molecular Cell, 74: 19-31.

7)      Wang C, Guan Y, Lv M, Zhang R, Guo Z, Wei X, Du X, Yang J, Li T, Wan Y, Su X, Huang X, Jiang Z*. 2018, Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses.  Immunity, 48: 675-687.

8)      Wang Y, Ning X, Gao P, Wu S, Sha M, Lv M, Zhou X, Gao J, Fang R, Meng G, Su X, Jiang Z*. 2017, Inflammasome activation triggers caspases-mediated cleavage of cGAS to regulate responses to DNA virus infection.  Immunity, 46: 393-404.

9)      Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, Xi J, Feng J, Jiang Z*.  2017, MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner.  PLoS Pathogens, 13: e1006720. doi: 10.1371/journal. ppat.1006720.

10)  Gao J, Tao J, Liang W, Zhao M, Du X, Cui S, Duan H, Kan B, Su X, Jiang Z*. 2015, Identification and characterization of phosphodiesterase V-cGAPs that specifically degrade 3’3’-cyclic GMP-AMP.  Cell Research. 25: 539-550.

11)  Chen H, Sun H, You F, Sun W, Zhou X, Chen L, Yang J, Wang Y, Tang H, Guan Y, Xia W, Gu J, Ishikawa H, Gutman D, Barber G, Qin Z, Jiang Z*. 2011, Activation of STAT6 by STING is Critical for Antiviral Innate Immunity.  Cell.  147: 436-446.

12)  You FP, Sun H, Zhou X, Sun WX, Liang SM, Zhai ZH & Jiang Z*. 2009, PCBP2 mediates degradation of the adaptor MAVS via the HECT ubiquitin ligase AIP4.  Nature Immunology. 10: 1300-1308.

13)  Sun W, Li Y, Chen L, Chen H, You F, Zhou X, Zhou Y, Zhai Z, Chen D, Jiang Z*. 2009, ERIS, an ER IFN stimulator, activates innate immune signaling through dimerization.  Proc Natl Acad Sci USA. 106: 8653-8.

14)  Gao J, Tao J, Liang W, Jiang Z*.  2016, Cyclic (di) nucleotides: the common language shared by Microbe and Host.  Current Opinion in Microbiology. 30: 79–87.